狂牛症的病原：Prions (蛋白子)
Prions (蛋白子)
l 1982年Prusiner使用 “prion”一詞來命名傳染性神經退化性疾病(transmissible neurodegenerative diseases；TND)的病原。此類疾病又稱為subacute spongiform encephalopathy (亞急性海棉狀腦病變)，也稱為prion diseases (蛋白子疾病)。可發生在人及動物。
l Prion是有傳染性、含有蛋白質、不能以改變或水解核酸(nucleic acid)的方法破壞的物質。它是否含有核酸尚未確定。它不能以ethanol(酒精)、formaldehyde(福馬林)、b-propiolactone、protease(蛋白脢)、deoxycholate、ionizing radiation(放射線)破壞。Phenol (90%)、urea (6 mol/L)、10% sodium dodecyl sulfate、iodine disinfectant、guanidine thiocyanate、steam autoclaving (³ 1 hour，³ 132°C)可以破壞。以guanidine thiocyanate消毒器械最有效。5% 之漂白劑或1N、2N NaOH都無法可靠地消毒。
l Prion 在土壤環境中三年也不會失去活性。乾燥或以aldehyde 處理過後活性可能更強。
l Prion diseases在動物有：scrapie(羊，約1730年發現)、bovine spongiform encephalopathy (BSE; mad cow disease = 狂牛症)(牛，1987年；貓1990年)、transmissible mink encephalopathy(貂，1965年)、chronic wasting disease of elk and deer(鹿，1980年)、及exotic ungulate encephalopathy(有蹄動物，1988年)。
l Prion diseases的共同特徵為：只在腦部引起病變；潛伏期很長從十五個月到三十年之久；病程是持續惡化，終止於死亡；腦部變化看不出有炎症或免疫反應，有reactive astrocytosis、神經細胞內終出現泡沫狀海棉狀病變。
l 從scrapie腦部分離出protease-resistant protein，也是amyloid-precursor protein，稱為prion protein (PrP)(分子量有27-30 kDa)，其由宿主基因製造的分子較大(33-35 kDa)，稱為PrPsc。正常腦有相似的PrPc，是由chromosome 20控制，可能和PrPsc之分裂有關。
l Scrapie現已可傳染小老鼠、天竺鼠，潛伏期較短；又有bioassay (incubation time interval assay)，因此研究較容易。
l Prion diseases在人類有：kuru(只在新幾內亞原住民，和食人腦有關，現已很少，1957年報告)、Creutzfeldt-Jacob disease (CJD；又稱為subacute presenile dementia，1920年)、Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome(1928年)、fatal familial insomnia(1986年報告)(後二者為CJD之有家族性者)、及sporadic “familial” imsomnia。
l CJD之發生頻率約為一百萬人口有一例。10%是家族遺傳性，有第二十染色體短臂上PrP gene之變異所引起。約90%為散發性(sporadic)，無季節、地域、性別之差異。發病時之平均年齡為69歲。
l 人對人傳染的有約1%，為醫源性(iatrogenic)，是經由腦硬膜或眼角膜移植、由動物抽煉的腦下垂體荷爾蒙(extracted pituitary hormone，生長素)或親性腺素(gonadotropin)注射、或醫療器械(腦皮質電極(cortical electrode)污染引起。
l CJD之症狀包括：進行性的意識不清、失智(dementia)、運動失調(ataxia)、抽搐，3-12個月內死亡，平均4.5個月。約10%有presenile dementia之家屬。年齡99%為 ³ 35歲，80% 在50-70歲。
l 英國在1986-2000年間有180,000例之BSE，是由已有prion之牛羊肉滲雜的飼料引起。
l 1994-1996年英國出現十例非典型的CJD (variant CJD, vCJD)，是在較年輕人發生(平均29歲，16-48歲)，又有較顯著的精神症狀及感覺異常，腦病變則似BSE在猴生病者。發病到死亡平均14個月。被認定為是BSE之prion感染所引起。到目前已有近100 vCJD病例，95%在英國，其他在愛爾蘭(Irland)、法國(France)等歐洲(Europe)國家，引起世界性恐慌。英國的養牛業已瀕臨滅亡。
l 傳染途徑：散發性CJD者可能是經口。先進入腸上皮細胞，會延神經細胞軸(axons of nerve cells)擴散。不會經空氣、口沫、接觸傳染。
l 潛伏期：隨進入體內之prion劑量、是否注入腦、或經周邊神經、或經口而不同。
l 根據動物實驗傳染CJD，有高傳染性(>50%)之組織為腦、脊髓、眼。低傳染性(10-20%)的組織為肝、脾、腎、肺(可達25%)、淋巴腺。其他組織，包括血液、周圍神經、奶、胎盤、精液、陰道分泌液、腸、腎上腺等都無無傳染性。
l 現以更新的檢驗法，得知肝、脾、淋巴腺含有PrP 達腦部濃度的25%。
症候及診斷：
l 確實的診斷靠腦組織切片。
l WHO訂定「極可能」(probable) CJD的臨床標準如下：
1. 進行性失智症(dementia)。
2. 有下列中之至少兩項：肌陣攣(myoclonus)；視覺或小腦障礙(visual or cerebellar disturbance)；錐體或錐體外機能障礙(pyramidal/etrapyramidal dysfunction)；運動不能性啞症(akinetic mutism)。
3. 有下列一或兩項：在發病後有典型的週期性腦波(EEG)變化；腦脊髓液的變化且發病至死亡期間短於兩年。
4. 一般檢查無法以其他疾病說明目前的病情。
l WHO訂定「可能」(possible) CJD的臨床標準如下：
1. 進行性失智症(dementia)。
2. 有下列中之至少兩項：肌陣攣(myoclonus)；視覺或小腦障礙(visual or cerebellar disturbance)；錐體或錐體外機能障礙(pyramidal/etrapyramidal dysfunction)；運動不能性啞症(akinetic mutism)。
3. 無EEG結果或其結果非典型。
4. 症狀期間兩年以內。
l WHO訂定的變異型CJD (variant Creutzfeldt-Jakob disease = vCJD)的標準如下：
¨ 病人須有下列六項中之五項：
1. 有早期精神症狀(psychiatric symptoms)。
2. 有早期感覺異常或觸覺痛(paresthesia/dysthesia)。
3. 運動失調(ataxia)。
4. 舞蹈症(chorea)或肌緊張不足(dystonia)或肌陣攣(myoclonus)。
5. 失智症(dementia)。
6. 運動不能性啞症(akinetic mutism)。
¨ 病人應符合下列六項：
1. 臨床症狀超過六個月。
2. 發病時年齡小於50歲。
3. 沒有PrP gene的變異(mutation)。
4. 沒有典型的週期性腦波(EEG)變化。
5. 一般檢查無法以其他疾病說明目前的病情。
6. 電磁共震(MRI)有異常(abnormal bilateral high signal from the pulvinar on axial T2- and/or proton density weighted images)。
n 感染預防措施：(Rutala WA, Weber DJ：CID 2001;32:1348-1356)
l要注意一般標準的感控措施，不必多穿gown、mask。尚未有經黏膜；或有損傷之皮膚引起感染之案例。
l對診斷未明之案例，要做brain biopsy等neurosurgical procedure時，事後器材應該要經過下述消毒滅菌措施，或使用丟棄式器材。
l器材中有侵入高傳染率的組織者(如腦)，應該先清洗，再用化學物質處理。清洗可以減少病原到一萬分之一。侵入低傳染率之組織則只需用普通的消毒滅菌措施。
l腦內prion濃度約有105/gm。一般認為prion titer用清洗減少104再以化學物質減少103就可以有效的預防感染。
l消毒(disinfection)：Chlorine(氯，>1000 PPM，30 min)， phenolic(0.9-90%)， guanidine thiocyanate(4M)及 sodium hydroxide 可以減少prion 濃度一萬倍。但1N或2N NaOH效果可能較差；Chlorine對內視鏡有腐蝕作用。病人組織內的prion要以formalin-formic acid處理。
l滅菌(sterilization)：用121ºC，15 min可以除去99.999%的prion活性；100ºC，2 min可除去97%。只有一小部份是有很強的抗熱性。
l121°C-132°C for 60 min (gravity) ，134°C for 18 min (prevacuum)，steam autoclaving (³ 1 hour，³ 132°C)都可減少prion濃度log-105。
lNaOH (0.09 N for 2 hours)加 steam sterilization (121°C for 1 hour)可以完全滅菌，但對器材有損傷。
l對已知或懷疑有CJD之病患要注意以下事項：
1. 要應用一般的感染控制措施。Gown、mask、protective eyeglasses的使用和其他有感染性病患時一樣。
2. 病人的各種檢體要明顯的註明有傳染性。
3. 體液、血液、及有污染的液體都可倒入馬桶內。
4. 大披的組織、血液、微生物檢體、有污染的尖銳器具照一般處理法。
5. 病人食具不需特別處理。
6. 衣被的處理也照一般規定。
7. 病人死亡後應通知相關處理人員病人的診斷。埋葬無需在特定場所。
8. 醫師須知會所有醫院內處理此病人的人員及感控人員。
9. 病人的器官不能用來移植。
l 有污染器材的消毒：
1. 有侵入高傳染性組織的器材須先清洗後經上述方式滅菌程序。
2. 無法清洗者應丟棄。但可先浸泡在清水、食鹽水、或phenolic solution中以避免prion附著到器具表面，再以134°C x 18 min(prevacuum sterilizer)或121-132°C x 1 hour (gravity displacementsterilizer)以上述滅菌方式處理。
3. 工作場所的環境，如地面，應該用稀釋1：10 的漂白劑(0.5%)擦拭。桌面應以可丟棄的桌巾覆蓋。
4. 工作人員的皮膚如果被高傳染性組織污染，可試以0.5%漂白劑或1N NaOH擦拭數分鐘，再以肥皂充分清洗。黏膜污染可以生理食鹽水沖洗。
（採自2002年許清曉著『傳染病防治手冊』，最有用的中英文索引Index佔全書三分之一，可在藝軒圖書公司購得。以上是有關此病原的基本常識。最新資料還是要從網路或圖書館醫學雜誌取得。）
