論「醫學雜誌排行榜」

論「醫學雜誌排行榜」

[景福醫訊，2009年9月:26(9);pp.24-26]

在這一篇，希望從我自己的首篇論文經驗，評論台灣醫界尊崇的「雜誌排行榜」。

這幾天在網路上找到我四十年前「自編自導自演」的首件研究報告，這是描述肝硬化病患血清可以抑制淋巴球反應的論文。因為是重複被其他研究室證實---肝病及淋巴球間有某些關聯---的第一篇實驗室報告，被引用超過二十年、一百次以上。這個 in vitro 報告發現的現象是暗示肝硬化病人的免疫反應，可能會因為血清內的某些物質而有些缺陷。原文連圖表完整地豋載在下列網頁。(http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1712987&blobtype=pdf)

這個研究是1969年在New Jersey College of Medicine and Dentistry的Section of Liver Diseases and Nutrition做研究生時完成的。其實自1968年七月到職研究，到一九七零年八月投稿的一段，對自小急著想要發表新發現的我，是相當坎坷緊張的過程。

肝病病患的淋巴球研究當時還沒有人注目。該處主任是位美國肝病界受人尊敬的 Dr.Leevy，是台灣肝病權威 宋瑞樓 教授在我出國前推薦過的。因此在1968年春天，我自以為第二年住院醫師時已經從Boston City Hospital的Dr.Sidney Cooperband學通了淋巴球培養技術(當時的技術粗淺，我學到的可能確實也是全部技術了!)，要申請研究生職位(fellowship)時，想來想去也只能想到他。為什麼只會想到肝病，當然主要是 宋 教授，還有NAMRU-2微生物學 家王三聘 教授的影響。

1968年春天從Boston到Newark, NJ，和Dr. Leevy面談，申請工作，就熱心地陳述我相信肝病病患淋巴球的研究一定可以發展。當時臨床界很少人暸解什麼是淋巴球、更不認識這種細胞的可能潛力。相信他也是一樣，只是因為他要新血，對我什麼都答應。其實回想他當時表情，似是以為這個才剛做完住院醫師，就想有新發現，有點幼稚，要以可有可無的態度支持我的計畫。

我1968年七月到他的研究室，發現細胞培養設備不是各處都有的，關鍵儀器都要新購買，結果等了半年，培養器(CO2 incubator)才到手，又沒有5% CO2 gas tank，聽別人錯誤的建議，又浪費三個月，勉強可以淋巴球培養，就已經十個月過去了!這期間受到上下的熱嘲冷諷，因為其實也不是惡意，我只好笑著接受。

當時我已經很清楚，要做免疫學研究，就要到著名的免疫學研究室。否則就算我在肝病組研究有成果，未曾在免疫學家手下工作的無名氏，不會有人相信我的結果 (雖然我是在有名的Dr. Cooperband研究室學習，不過只是晚上週末兼業的)，這種氣氛，在有一次肝病專家們來訪視(研究費申請時的site visit)，談到我的淋巴球研究時，就很明顯地感受了(我雖是內心感到受辱，卻仍是自信心十足)。因此已經決定1969年七月就離開NJ肝病組，到紐約。也就是說我只有五、六，兩個月間可以做肝病相干的淋巴球實驗，做出可以寫出報告的結果。

幸而我當時自己設計的檢查血清對淋巴球作用的實驗方法，可以一次就同時查驗很多病人的血清做比較，又會跑遍內外科收集各種病患檢體，肯日以繼夜地工作。六月初才發現肝硬化血清赫然有抑制淋巴球反應的作用，到六月下旬就已經收集了足夠的數據，六月底離職前就可以向同事報告這個研究結果。(我原來的假設是阻塞性黃膽的血清應該會抑制，發現不對，馬上改變方向。)

七月，我就已經到Columbia University癌症研究中心，Dr. Elliot Osserman的免疫學研究室工作。用手寫好上個月實驗結果初稿，早已交給Dr. Leevy。不過不知為何，一年半，他就是不看我的文稿。因為這篇是唯一可以證明我能力的一篇，我多次電話留話，懇求、訴願，結果似乎是1970年夏天他才讀到內文，覺得是重要結果，很快親手校改寄給我。八月投稿到Mount Sinai Hospital Dr. Kurt Hirschhorn給我建議的英國 Clinical and Experimental Immunology。1971年刊登以後兩三個月內收到的複本請求(reprint request)約120多份。

在1969年英國的肝病權威Sheila Sherlock的一組，在最好的英國醫學雜誌Lancet曾經發表過一篇，報告肝臟病患淋巴球在試管內的反應，她們的結論是淋巴球的反應在肝病會遲鈍，因為細胞有異常。我的結論則是說肝硬化血清內有抑制淋巴球的物質，而細胞正常。兩年後Sherlock又出一篇，承認我的血清結論正確。

以後我為了要找尋血清中什麼蛋白會抑制淋巴球，查證當時出現的一篇報告正確性。它是在很高級免疫學雜誌(記得是在J. Immnunology)報告的，說牛的胎兒蛋白(fetuin)會抑制淋巴球。我立即自己做實驗。結果又是證明那一篇報告錯誤!

我要強調的是，這兩篇我親自查驗過的錯誤的實驗報告，都登載在一流的醫學研究雜誌上。另外還碰過幾次在NEJM發表的文章也是錯誤的實驗結果。Lancet，NEJM都是第一流醫學雜誌，Clinical Experimental Immunology雖也是好的免疫學雜誌，相信比前兩者「排行榜」要差(我從沒查過何謂「排行榜」，所以不知道!)。 可是我這篇肝硬化血清的文章，創意及對醫學的撞擊不夠大嗎? 客觀地說我相信應該“大”。實驗室數據有此被引用次數可以看出一端。

重點是：發表在好的雜誌(“排行榜高”)不就代表文章是經典之作。雜誌的排行榜高，應該是雜誌發行者要舉杯慶祝的事，個別的論文好壞還是要個別地評論。在迎接Pavarotti的宴桌同席吃飯，不一定表示你的歌喉也可與Pavarotti比擬；和億萬富翁同席吃飯，不表示你也是億萬富翁，你高興什麼呢?

有些在高排行榜雜誌上出現的文章很少被引用，不知道這些論文在醫學上的撞擊(impact)有多大。(沒有被引用，不一定是將來不會被發現為重要文獻，但是被引用次數多，則一定是代表已經有某種程度的impact。)

台灣醫界評判學者的學術成就、職級升遷，捨「論文被引用數」，而取「雜誌排行榜」為主要(或唯一?)的依據是否該檢討? 我在美國聽到所有學者評論某學者的學術成就，都會包含他主筆的文章被引用數，返回到台灣，聽到「排行榜」，完全不明白是何物，非常的訝異，也覺不合理。

用我自己數十年前的文章，說這篇重要、夠份量，是自覺很糗，但是我不知道該引用哪位前輩後進的文章，才能更恰當的申辯「引用數」及「排行榜」的適與不適。請讀者饒恕。

非典型的誤診

非典型的誤診

檢討這個實例，是要強調血液細菌培養的重要性，並指出中國的醫療可能還缺乏對這項感染症基本作業的重視。

六十五歲的已退休男性，亞裔美國人。過去只有椎間板突出，做過顯微手術的病史。四年前的夏天開始感到異常的疲倦。數天之後更感覺似乎有微燒，且全身肌肉酸痛。發病後兩週，整夜發燒畏寒。[這時病人應該去找醫師，可是因為沒得過急症，又可能內心不能面對自己生病的事實，而都沒想到。這種現象不稀奇。一位很成功的老友名醫，身體半邊不能動，還乖乖地躺在床上近兩天才到醫院!] 過了三週，一天發生多次眩暈，然後再過十二天，才為了眩暈去找耳鼻喉科醫師。醫師做了頭部MRI(核磁共振)，再等十二天，告訴他沒有問題。

到第九週，因為全身酸痛，轉為腰部臀部奇痛，以為扭傷腰部，找骨科醫師，這位醫師認為這疼痛不尋常，看看是否要發生herpes zoster。但只開止痛藥，也沒勸病人找內科醫師徹底檢查。這幾週，病人只找中醫推拿及骨科醫師，服用止痛退燒藥。其間疲勞感時重時輕，睡眠時間增長。

直到第十一週，晚上全身冒冷汗，又因為要和老朋友們去國外旅遊，才終於找自己的 家庭 醫師看病。不知道這位醫師如何問診及體檢，但做了血液及尿檢查，然後告訴病人說，似乎有些感染，應該可以旅遊。

兩天後，他從美國東岸到舊金山、日本。一星期後到杭州、上海。旅遊時，別人看出他呼吸急促，他還是不自覺。終於在到中國旅遊一星期，在症狀發生三個月後，因為旅館診所醫師發現有肋膜腔積水而入院，當天還有失憶的現象。入院診斷是肺炎。

這家醫院是屬於上海最好的醫院。主治醫師做各項血液及尿檢查，很快使用抗生素治療肺炎；也做胸腔MRI及肋膜液的檢驗，排除肺結核、腫瘤。住院後病人急促的呼吸也比較好轉。住院十天後體溫仍有攝氏36.8度，反應感染嚴重度的白血球數(WBC)在住院時是將近10,000，出院前反而稍增加到11,000。主治醫師可能考慮病患是外國人，雖然還沒有完全治癒，讓他出院，當天坐飛機回美國，要他回國 後馬上找 醫師。

回到美國，還是持續發燒。五天後因為家庭醫師聽出有心雜音，安排血液培養，心臟超音波檢查，以動脈瓣心內膜炎(aortic valve infective endocarditis)的診斷住院。心臟科、感染科、心臟血管外科會診之後認為動脈瓣已經幾乎完全破壞，需要換人工瓣膜，但必須先使用抗生素六星期，根治瓣膜細菌感染。起初是給對較可能病原菌都有效的vancomycin + gentamicin。血液培養長出腸球菌(Enterococcus)，藥敏性測試之後改為治療此菌的ampicillin + gentamicin (先用確定會有效的vancomycin，後用藥敏測試才能確認有效的ampicillin，這就是「降階式」抗生素療法)。先住院靜脈注射抗生素一星期，再回家，由夫人每天隔六小時靜脈注射一次ampicillin (gentamicin是一天只給一次，共五週就因腎機能惡化而停止)，長達五星期。治療完畢後做開心手術。

人工瓣膜置換術順利完成，這位病人現在使用coumadin抗凝血之外，正常地生活、運動。手術前Creatinine上升到1.8，也回降到正常值內。

心內膜炎(infective endocarditis，以前稱為subacute bacterial endocarditis，SBE)是心內膜、瓣膜的感染，早在1723年就被Lazaire Riviere在屍體解剖時發現，在1885年由William Osler做整體的英文臨床描述。它因為菌血症(bacteremia)、心瓣膜的破壞、小血管栓塞(embolization)、及免疫複合體沉澱(immune complex deposition)等不同機制，而會有各種全身性的症候。除了發燒、疲勞、體重減輕，還會出現眼底、結膜、及指甲下的出血斑；可以檢查出有輕度血尿、及新的心臟雜音、脾臟腫大；而高達60%會有神經症狀，誤導醫師的診療方向。(有一位酒保替客人倒酒倒到煙灰皿裡，被帶入院，還做脊椎穿刺，驗脊髓液；因微燒，感染科會診才發現一堆典型心內膜炎徵候)。到疾病末期，因為瓣膜破壞，心衰竭，而會有肺水腫、胸腔積水、呼吸困難；血液及尿液檢驗會顯示WBC稍微上升、血沉(ESR)加快，有血尿、及蛋白尿。心臟超音波檢查可以看出心臟擴大、被感染的瓣膜有贅肉瘤(vegetations)。又因為被感染的心臟內膜會持續的釋放細菌，而有微燒；還可能因為血中細菌量一時增多而會出現畏寒發燒的現象。被感染的心臟絕大多數是因為有先天性或後天性異常的瓣膜；在年紀大的人約有50%是因為動脈瓣鈣化而受到感染。使細菌進入血液的狀況，是各種會引起短暫性菌血症的侵入性醫療行為，甚至日常作業，例如各種內視鏡檢查、灌腸、拔牙、刷牙、有汙染的靜脈注射、攝護腺切除等等。感染的細菌最常見的是鍊球菌(streptococci)、腸球菌(enterococci)、葡萄球菌(staphylococci)等十多種，隨引起感染的不同原因，而種類也異，需要培養才能確定。

感染初期，因為症狀輕微，病人常延誤就醫。同時最常用來檢驗患病嚴重度的CBC (complete blood count，全血球計数)中，WBC (white blood count，白血球數)不會很高，看不出是嚴重的致命感染症；又體檢時新的心臟雜音，及結膜、眼底、指甲下的出血斑等不一定會被注意到，因而常常發病數週、或兩、三個月才會被診斷出來。

心臟瓣膜的感染，不用抗生素正確治療是百分之百死亡。如果到末期才發現，瓣膜已被感染嚴重破壞，沒有開心手術置換瓣膜，也是沒有好終。因此心內膜炎是千百種疾病中數個最不能容許忽略、或誤診的病症之ㄧ。在美國台灣善於處理疑難雜症的感染科醫師、或經驗豐富的內科醫師手中是幾乎不可能失誤的疾病。

診斷心內膜炎，除了要機警地考慮這個可能，做仔細的體檢，最重要的就是要做三次的血液細菌培養，每次抽10 mL (如果減少抽血量，培養陽性機率也會減少)。因為有持續性的菌血症，連續做幾次血液細菌培養都會出現同一細菌（各醫院血液培養假陽性結果可達10%以上，因此只做一次的培養，得到錯誤的病原，可能為害很大）。內膜炎血液不會生長細菌的情況約有5-15%，是發生在已經做不完全的抗生素治療時(如果先停藥，過兩三天再培養，也應該會長出細菌)，或是由不容易培養的細菌感染時(例如Coxiella burnetii, Bartonella species, nutritionally-deficient streptococci, 等)。培養有時要一星期以上。

發燒住院的病患，要予以三次的血液細菌培養、尿液糞便細菌培養、其他可能做的體液病原培養、驗血液CBC、differential count，chest X-ray，等，是我們剛到美國當實習醫師第一週就被強烈灌輸的最基本感染症處理方式，叫做“fever work-up”。這是四十多年前的事了。現在這個work-up中或有一些項目已不被考慮，可是血液的細菌培養還是必須，是可能救命的檢驗。儘管感染症的完整細菌培養作業後，在一般有感染症病患只約三分之ㄧ能夠找到病原，但不做細菌培養就不可能知道病原；而且知道細菌的種類及其藥敏性，才能夠選擇最適當的抗生素治療。忽略細菌培養的感染症處理，在這個時代，可說是很不可思議。

回到這個案例。正確診斷被延誤兩個多月，還讓他出國的原因，可以從上述說明看出。但是最不能理解的、也可能很難糾正的是，在上海最好的、專收外國人的醫院，優良的主治醫師，看到這個有感染的病患，似乎是只看胸腔X光、WBC，就診斷是肺炎，而沒有做血液細菌培養(出院報告中一字未提細菌培養)。如果按照我們正常的作法，看到這肺炎發燒的病患，除了痰液，做三次血液細菌培養，看到血液長出腸球菌，診斷出心臟內膜炎是必然的事。這種誤診，在和美國台灣的醫療水準相較之下，可說是很不尋常的「非典型誤診」。

其實這位醫師的處理，除了沒有關鍵性的血液培養之外，可說是完善體貼。這裡要指陳的是，很可能中國的醫學教育中缺乏感染症學的基本概念，因此這種診療上的嚴重缺陷是中國全面性的。

1995年我隨防疫處官員到中國做六天感染控制的訪視。當時發現一個北京七、八百床的全科醫院(general hospital)，一天送到檢驗科做的血液培養檢體數，只有四、五個。在美國或台灣，同樣大的醫院，一天內起碼會接到二、三十個血液培養檢體，雙方細菌培養陽性率都是約10%，因此病患嚴重度不是這個巨大差異的原因。顯然因為血液培養價格昂貴，很少醫師要做細菌培養 [許清曉﹕兩岸院內感染管制學術交流紀實。院內感染控制通訊 NICN 1995；5：200-5] 。

這種忽略細菌培養的醫療，當時就認為會嚴重影響品質，沒想到十年後似乎都沒有改變。上述的誤診病例正代表這種醫療品質的後果，相信絕不是這位主治醫師才發生的特例。表示中國的感染症醫療教育，還要全面趕緊補強，否則受害的是接受診治的民眾，而渾不知覺。

中國的醫療對台灣的影響會有多大? 相信數十萬到中國經商發生感染症的病患，都會接受這種忽略細菌培養的醫療，而發生不少可預防的、可能致命的災難。目前台灣正為了是否輸入在中國受教育的醫師而發生強烈爭議。感染症處理是最基本的醫療作業，除了先進儀器及技術，還要靠醫師的正確教育、學識、及經驗來做各種醫療判斷 [許清曉：抗生素的使用如何管制？感染控制雜誌ICJ 2005; 15:81-87] 。 如果台灣還要輸入中國教育的醫師，必須要讓這些醫師先接受強調感染症處理的訓練及考試才能入境行醫。