Friedman及Friedland的醫學史上十大發現（四部之四）

（上接：http://tw.myblog.yahoo.com/ccshsu-clement/article?mid=7447）

10. Maurice Wilkins (1916-2004)—發現遺傳因子DNA的結構

Maurice Hugh Frederick Wilkins（左圖）是出生於澳洲的愛爾蘭人，父親是醫師，六歲時搬回英國，在Cambridge讀物理學，1940年得PhD。第二次世界大戰時參與phosphorescence、雷達的screen、分離放射性同位素等研究工作，也在University of California, Berkley參加過研究原子彈的Manhattan Project兩年。對於投下兩顆原子彈，殺傷平民，非常反感。

1946年物理學家John Randall (1905-1984, FRS-Edinburgh, cavity magnetron的研究導致雷達的改善，及現在的微波爐) 在倫敦King’s College開始負責研究biophysics，聘請Wilkins等物理學家，用ultraviolet light microscopy (Wilkins) 及 electron microscopy (Randall),等方法，設法瞭解細胞的結構及功能。

1951年時Rosalind Franklin（左圖）也加入研究。(Rosalind Elsie Franklin，1920-1958, 用X-ray diffraction，和Wilkins同時做出DNA的結構影像，她的是最佳的DNA影像，Watson-Crick還用她尚未發表的結果作研究，可見對他們的工作是有關鍵性的幫助；她也在RNA、病毒、煤炭、graphite等的結構也有重大貢獻。三十八歲時就因癌症去世。)

生物學家對DNA的研究始於1868年。瑞士的Friedrich Miescher從外科紗布上的膿細胞，作化學分析，知道細胞核染色體（chormosome）內有含磷的物質，他稱為nuclein。Nuclein有酸性部分--現在已知是DNA，又有鹼性的部分則是一種包裝DNA的蛋白質類histones。這在鮭魚精子內也存在。他分離這酸性的nuclein--亦即nucleic acid--的部分，懷疑這分子可能和遺傳有關；但因為其分子內的成分很簡單，不能相信這核酸具有傳達製造數千不同蛋白質訊息的功能。很多學者仍以為遺傳的因子是蛋白質（proteins）。

1928年，英國的Fred Griffith（1879-194）報告:如果將有毒性、會致病的肺炎球菌（有capsule＝莢膜, smooth surface, 稱為S strain）殺死，和無毒性、不會致病的活肺炎球菌（無capsule, rough surface, 稱為R strain）一起注射到老鼠體內，老鼠還是會生病死亡；而且從死亡的老鼠身上可以分離出有毒性R strain；因此他假設S strain有某種因子（他稱為transforming principle），使R成為S。到1943年，美國的Oswald Avery (1877-1955,生於加拿大， Rockefeller Institute), Colin McLeod (1909-1972, 也是生於加拿大的美國人), 和 Maclyn McCarty (1911-2005, 美國人) 延續Griffith的發現，用取自S的DNA(用蛋白酶分解掉蛋白質)，加到無毒性的活R strain肺炎球菌，能使R變為S，且一直繁殖（稱為transformation，也是被認為值得Nobel Prize的突破性發現，是Avery已經六十七、八歲，成為emeritus時的研究），第一次證明了DNA就是是遺傳的因子。1952年又有Hershey-Chase experiment (用T2-phage感染細菌的實驗)又證明DNA就是遺傳因子。

當時對核酸(nucleic acid)的瞭解是，它由三種成分構成：

 (1)醣 =sugar (ribose 或 deoxyribose =比ribose少一個氧者)、

(2) 磷酸鹽 =phosphate、及

(3) 各種基 =bases (由氮nitrogen及碳carbon構成)。

1920年代已知有五種 bases: 就是兩種結構相似的purines

（尿環體），叫做 guanine (G)、及 adenine (A)；又有三個

結構相似的 pyrimidines （二氮三烯陸環），叫做 thymine

 (T)、cytosine (C)、和 uracil(U)。到1920年代已經知道核

酸其實有 ribonucleic acid (RNA) 及 deoxyribonucleic acid 

(DNA)兩種。兩者相似，只差的是DNA裡面的醣份比RNA

的少了一個氧原子；還有在DNA內的 thymine （T） base

在RNA是由 uracil (U) base替代。這麼簡單的成分，如何

能夠遺傳、傳達製造數千種生物體內成分的訊息？

DNA的結構是什麼形狀？ 

1951年，Wilkins的朋友Francis Crick，和來自Harvard的James Watson在Cambridge, Cavendish Laboratories的Max Perutz監督下研究；該實驗室最高的負責人是Lawrence Bragg。那時Bragg和美國的Linus Pauling是在競爭誰早發現DNA結構的狀態。（Linus Pauling，1901-1994，德裔美國人，最有影響力的分子生物學家、和平運動者、作家、教育家；發現alpha-helix以及其他眾多的法則學理，獨自得過化學及和平兩次諾貝爾獎。不過誤以為DNA是有triple helical structure，終於輸給Bragg團隊）。當時Wilkins對Crick介紹DNA研究，說明DNA的重要性，使Crick對DNA發生興趣。最後Watson, Crick, 及Wilkins三人共享Noble Prize 的榮譽。(Max Ferdinand Perutz, 1914-2002, 1962年和John Kendrew為解決了hemoglobin and globular protein的結構，而得到Nobel Prize 化學獎。)(Sir William Lawrence Bragg, 1925年，二十五歲時和父親Sir William Henry Bragg發現使用X-ray crystallography可以算出原子在結晶內的位置—Bragg’s Law，共同獲得1925年Nobel Prize in Physics。是最年輕的得獎者。)

Francis Crick(Francis Harry Compton Crick, 1916-2004)的父親是businessman，母親是老師，買給他小孩用的百科全書閱讀。1937 年從University College London取得物理學B.Sc學位。第二次世界大戰時在英國海軍部研究水雷，對發明出可以對抗德國掃雷艦的水雷有重要的貢獻。戰後，1947年才開始學習生物學及x-ray crystallography、X-ray diffraction。1949年加入Medical Research Council, Dr. Perutz旗下，1950年進入Caius College, Cambridge，修PhD, 1954年得到學位（博士論文是：X-ray diffraction: polypeptides and proteins）。1951年三十五歲時開始，和來自哈佛大學二十三歲，已有生物學博士學位的James Watson開始合作。1953年兩人發現DNA結構之後，他又在病毒、各種蛋白質的結構、蛋白質合成的機轉（導致很多RNA/DNA的發現，成為“DNA/RNA dictionary”）等多項工作有重要的發現。1976年他轉到San Diego的Salk Institute for Biological Studies，開始研究腦及意識。到他去世前，還在校改論文。1940年和Ruth Doreen Dodd結婚，生一子，七年後離婚。兩年後再和Odile Speed結婚，生二女。他後來透露在四零年代曾經用過極少量LSD（迷幻藥），也算是六零、七零年代嬉皮的先驅之一（！）。除了相當晚才得PhD，他早年工作也不是通暢完璧：在得了B.Sc.之後，可能因為拉丁文不佳，要申請進入Cambridge 的大學被拒。他同輩的Wilkins及Franklin則順利入學（分別是Newnham、St. Johns Colleges）。

James Watson(James Dewey Watson, 1928-)的祖先於1840年左右從英國來到美國芝加哥。父親是businessman。小時對鳥類很有興趣，十五歲時進入University of Chicago。1946年讀到Erwin Schroedinger（1887-1961，德國的理論物理學家，因為quantum mechanics, Schroedinger equation得到1933年物理Nobel Prize）的書 “What is life?”(1944的小說討論遺傳基因分子的概念)開始對遺傳學有興趣。十九歲得到動物學B.Sc.學位，之後Harvard, CalTec都沒有採取他為graduate student，於是到University of Indiana，二十三歲時修得動物學PhD。在University of Indiana他深受Hermann Joseph Muller，以及Salvadore E Luria 等學者的影響。(Hermann Joseph Muller，1890-1967, 美國遺傳學家，於1946年因為發現X光會導致遺傳基因變異，被頒Nobel Prize --"for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation"。) (Salvadore E Luria，1912-1991, 義大利的醫學者，1940年到美國，1943-1950年在University of Indiana，後到University of Illinois, MIT, Salk Instutute for Biological Studies。1947年歸化美國籍。1969年和Max Delbruck, Alfred D. Hershey三人共同被頒Nobel Prize --"for their discoveries concerning the replication mechanism and the genetic structure of viruses.")。Watson的博士論文是由Luria指導的 “The effect of hard X-rays on bacteriophage multiplication”。1951年，在Copenhagen一年之後聽到Maurice Wilkins演講DNA結晶的X-ray diffraction，深感興趣，經Luria的介紹，到Cavendish Laboratories開始和Crick一起工作。1953年發表DNA結構的文章，1956進入哈佛大學Biology Department，1961年升為professor，其間研究建立messenger RNA的觀念。他同時又掌管NY Long Island的Cold Spring Harbor Laboratories，扶起其搖搖欲墜的經濟狀況，又加強研究工作。迄今已有四千位以上的學者到CSHL工作過。Cancer gene就是首次在CSHL發現。1988年他當NIH Human Genome Project的Associate Director，一年後成為Director，到1992年止。Watson以口不擇言的生性，常常引起社會爭論，也因為有關非洲人智力的發言，從CSHL辭職。他未婚，喜歡鳥類觀察、走路。

1951年十一月，Wilkins靠Raymond Gosling (1926-，是Franklin的PhD學生), Herbert Wilson (1929-2008，也是Randall團隊一員)等的合作，及Alex Stokes (Alexander Rawson Stokes，1919-2003，物理學家)對DNA X-ray crystallography的數學演算，已經瞭解DNA有螺璇狀的結構（helical structure），他將此結果告知Crick和Watson。以後Crick和Watson兩人經過多次錯誤，最後模擬出DNA的結構：它是有兩條phosphate and sugar 形成的鍊（backbone），成梯狀平行地結合；兩條鍊之間的結合是由一條鍊的adenine (A) 配上對面一條鍊上的thymine (T)；guanine (G)則和cytosine (C)，兩對分子間以hydrogen bonds結合、扭轉，成為所謂的double helix（雙螺璇）形狀（Watson-Crick model）。一條鍊上可有多數的A、T、G、C接到sugar-phosphate backbone。因為A、T、G、C的數目、次序（sequence）可以變化，有無數的不同組合，而造成不同的DNA。在細胞分裂一成為二時，一個double helix兩條鍊之間的hydrogen bond會分解成兩條單鍊，而兩個單條的鍊各自有模型(template)的功能，招募必需的成分，各自形成另一條（子）double helix。因此一個細胞分裂為二時，一個DNA也會繁殖成相同的兩個（子）DNA。以後各個不同的DNA又經過RNA的處理，傳遞訊息，製造出無數生物體內不同的蛋白質。

1962年 Watson, Crick 和Wilkins共同獲得Nobel Prize --"for their discoveries concerning the molecular structure of nucleic acids and its significance for information transfer in living material"。

Franklin因癌症早逝，沒有被考慮。（Nobel Prize是只給生存的學者，又每一項只限定最多三人分享）。其實Stokes, Gosling, Wilson都有重要的貢獻。在 Watson and Crick發表他們第一篇DNA論文時，為了要同時認知Franklin, Stokes, Wilson, Gosling等人的貢獻，Watson 和Crick同意由Wilkins, Stokes, and Wilson 及 Franklin and Gosling等人也各自發表一篇，共三篇，發表在1953年同一期 Nature上。如下：

 (1). "A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid." Watson J.D. and Crick F.H.C. Nature 171, 737-738 (1953)。（這篇是DNA發現的第一篇文章，報告Watson-Crick model, the double helical structure of DNA, that “suggests a possible copying mechanism for the genetic material”.。）

(2). "Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids." by M. H. F. Wilkins, A.R. Stokes A.R. and H. R. Wilson. Nature (1953) volume 171 pages 738-740.

(3). "Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate." Franklin R. and Gosling R.G. Nature 171, 740-741 (1953)

DNA是製造細胞內所有蛋白質、酵素的原始模型，決定每一個人特質的基本結構。這個結構的揭曉，奠定了以後從分子觀點研究基因學的基礎，被稱為是生命的奧秘，二十世紀最重要的生物學發現。

1993年King’s College為了紀念DNA論文發表四十週年，在Strand Campus為Franklin, Gosling, Stokes, Wilson and Wilkins的DNA x-ray diffraction studies列名立碑。2000年King’s College命名新的Franklin-Wilkins Building，以紀念兩人的功績。

後記

這篇簡介並不是原書的摘譯，而是根據作者所選出的十位最有貢獻者，查詢網路上各種文章得來的資料，整理而成。資料來源的網頁並沒有一一抄錄，因為內容幾乎都來自“google search”前面一頁內的文章，再深入搜尋相關人物、事蹟。內文的各種年代、數字、事實，都是經嚴格數次查驗才記載的。原書的Preview(預展）登在下列網站，也做參考。 [http://books.google.com/books?id=k4O1H3JdwyMC&dq=Medicine's+10+greatest+discoveries&printsec=frontcover&source=bn&hl=en&ei=2A8JTK_5GYK88gbItK3AAQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=4&ved=0CBgQ6AEwAw#v=onepage&q=Medicine's%2010%20greatest%20discoveries&f=false]

史上重要的醫學發現很多，從歷年來得過諾貝爾獎的項目就看得出。Friedman and Friedland選出的以上十項，各個確是開創一大片醫學領域的重大進展。

近幾十年來，一項大規模的研究需要很多人合作，又社會上對「公平」的觀念增強，因而這本書（雖然對每一位有貢獻的人都會詳細討論）只選一人為「封面人物」總是感覺不妥。固然人類有崇拜一位英雄的傾向，在一本書上要推崇導致歷史上大發現的人物，不必有人數的限制吧。Penicillin的發現，Fleming本人也說，有Florey、Chain等人的努力才會有以後救回無數人命的抗生素的發展；Sir Henry Harris在1998年也道出: “Without Fleming, no Chain or Florey; without Florey, no Heatley; without Heatley, no penicillin.”。致於DNA的發現，是一系列的進展。到最後，Crick認為發現double helix model只是時間的問題，遲早都會被人發現。Watson和Crick當然是想出了詳細的DNA結構，但Wilkins, Franklin, Stokes, Gosling, Wilson等人都是重要的工作人員。書中這十項的章節標題宜用「發現」為主題，後面再列出直接有關的貢獻者。

不過並不是每一新構想都可要求credit。英國著名的polymath Sir Francis Galton主張：榮譽是屬於將新構想徹底推動，使世人追隨的人--“In science credit goes to the man who convinces the world, not the man to whom the idea first occurs.”（ Sir Francis Galton：1822-1911，人類學家、優生學家、熱帶探險家、地理學家、發明家、氣象學家、遺傳學家、心理測驗學家、又是統計學家—統計學的correlation, regression towards the mean的觀念就是他首創的；又研究出智力的遺傳，及頭的大小和智力無關等現在的常識。是Charles Darwin的half cousin 。1909年受爵位。）

其實，如果新構想附有足夠數據，展示其可行性、可再現性（reproducibility），相信都會被授予credit；至於能分到多少的credit，則新構想或其證明的新穎度、困難度、複雜度、對社會人群的貢獻度，也應該都是考量之內。只要科學界沒有古羅馬鬥技場時代，有必要你死我活地選出唯一受獎人物的觀念，對一項發展有貢獻的人物都應該受到該有的榮譽。

在研究過程中，一位科學家，要熟悉研究作業的細節、有尖銳的觀察力、有強烈的好奇心、能夠發覺小小不尋常現象，認出其重要性，又能設法堅持追究到底，才會有大的成就。記得過去有一篇文章，分析歷來科學家的大發現，多半是在二十、三十多歲，開始研究不久就有[註]；且有半數是偶然的。又，回顧上提眾多古今各方面的偉大學者生平，可以感受到的就是，他們幾乎每一位，在其他研究工作上都有很可觀的成績。看來除了智力的遺傳之外，觀察力、創意、不怕被批評異常、敢於堅持等特質，可能是每位天生的、或是小時就養成的「性格」。實際上，不僅要有這種「性格」，「際遇」更是使這種人成功的重要因素。「際遇」有某些部分是要靠自己的努力、以及好的EQ （emotional quotient），不過有時確實是力不從心，天不時與。「性格」及「際遇」我們自己多半難以掌控或改變，其餘的，我們還可以盡人事。[註：研究新發現多半出在比較年輕、剛出道不久者的一個原因，有可能是因為他們還沒有行政工作分心、還不必擔憂研究經費的維續、也還沒有逐漸增高的養家育子壓力的關係，而可以專心於研究工作的細節及新構想、或學習新技術。]

人都在為成功而努力，想留下好名聲。能夠順利成功者，我們應該出聲給予最大的讚賞、祝福、與鼓勵，不過不一定每一個人都能功成名立。最近讀到一篇美國倫理學家Michael Josephson的一首很熱門的詩： “Live a life that matters ”，應該可以共享。原文相當長（網路上可以查到），所以抄下中文翻譯「有意義的人生」的後半段於下，作為結束：

『[人生中]什麼事情是重要的？人的價值要如何衡量？
重要的不是購買什麼，而是建造什麼；
不是得到什麼，而是給了什麼。
重要的不是自己的成功，而是做了哪些有意義的事。
重要的不是自己學到什麼，而是教導了別人什麼。
重要的是對每件事使盡全力、心懷悲憫、充滿勇氣、或奉獻犧牲，讓其他人因此更富裕、更有能力、或受到鼓舞。 重要的不是能力，而是優良的品格。
重要的不是認識多少人，而是走後能讓多少人深深懷念。 重要的不是留下聲名，而是在愛您的人心中留有多少回憶。 BlogThis！