Friedman及Friedland的醫學史上十大發現（四部之二）

上接：Friedman及Friedland的醫學史上十大發現 (四部之一續)

4. Edward Anthony Jenner (1749-1823): 發明種牛痘預防天花（Smallpox vaccination）

Jenner是英國Gloucestershire人，在St. George Hospital接受有名的蘇格蘭外科教授John Hunter（FRS= Fellow of Royal Society，1728– 1793，和Jenner一直保持聯絡，最後因為Jenner在natural science--鳥的研究，推薦其為FRS)及其他教授指導，對cuckoo (Cuculus canorus，杜鵑，布穀鳥）做很多研究。他觀察到：「布穀鳥會將卵產在其他種鳥類的巢內。卵蜉化、小鳥在鳥巢中長大時，會將其養父母及其他卵推出巢外，而破壞這些鳥卵」。他的這些觀察當時受到懷疑，但是後來影像機=video出現後被證明無誤。因此Jenner並不只是一位鄉下醫師，而是有名的科學家。因為這類研究，1789年就已經被選為FRS。1796年確立種牛痘防治天花的方法，導致人類最大敵人，天花（smallpox）的絕滅。（1798年四十九歲時發表這篇論文。)

天花smallpox是人類史上非常重要的疾病。它是只會感染人類、以皮膚疹為其標誌的病毒性傳染病。有Variola major （上圖）及Variola minor兩種。Variola一字首由瑞士Avanche的Bishop Marius使用，來自拉丁文的varius =spotted (有斑點的),或varus =pimple(面皰)；“Smallpox”一詞初現於十五世紀歐洲，是和梅毒（syphilis）引起的 “great pox”相對的。V. major引起遍佈全身、面部、口腔的膿皰及全身性症狀，死亡率達20-60%，小孩則可達80%。後遺症包括膿皰引起的永久性面部瘡疤（65%-85%）；三分之一因為角膜潰瘍引起失明；關節炎、骨髓炎引起的四肢變形約2%-5%。V. minor(又稱alastrim, cottonpox, milkpox, whitepox, 及Cuban itch)引起的症狀輕很多，死亡率只約1%。

這疾病在公元前數千年前就存在於埃及（1350 BC的Egyptian-Hittite war時就有天花流行的記載，埃及木乃伊也可見有面皰者）、及印度、中國。第五世紀時侵入歐洲，十七世紀時侵入美洲。（只有澳洲沒有）。第二世紀羅馬帝國衰敗時，有plague of Antonine，死亡七百萬人。在日本，公元735年-737年之間的大流行，殺死了三分之一的人口。在十八世紀，歐洲每年有四十萬人因為天花死亡。在French-Indian War (1754–1767)，英軍司令Sir Jeffrey Amherst, 將天花病患的毛毯給印地安人，施行生物戰(!)，以致印地安人人口劇降。美國由非洲引進奴隸，也帶來天花。

（上圖為1977年世界最後一個V. minor病例，23歲的索瑪麗亞人Ali Maow Maalin）

人類很早就注意到得過天花之後就不會再受感染，因此中國宋朝（AD 960-1279）及印度（第八世紀Madhav之七十九章長的醫療書）都記載，利用採自天花膿皰的材料給健康人皮下接觸少量，使其出現輕微症狀，以後就不再感染天花。（在中國是將膿皰粉末吹入鼻腔）。這種皮下接種的方法（稱為 variolation或inoculation）會有2%-3%死亡率，在十七世紀由Caucasus（高加索）商人傳入土耳其，因為Caucasus以美女著稱，常獻給土耳其Ottoman Empire的蘇丹，她們在小時就接受variolation，以免感染天花。1717年英國駐土耳其大使夫人Lady Mary Wortly Montague（本人得過天花，弟弟死於天花）要求大使館醫師Charles Maitland給她五歲的兒子接種。1721年回到英國時，在宮廷醫師之前又給她四歲女兒接種。之後消息傳開來，Maitland從囚犯、孤兒、到皇族，依次做variolation [這種人體試驗現代是非常困難！孤兒！！]。Variolation後也可能發病死亡（2%-3%），又可能因為接種而感染梅毒，但是variolation在以後三十年內很快地普遍化。

在美國波士頓，1721年發生天花流行，十四萬人口中一半得病，Reverend Cotton Mather及Dr. Boylston推行variolation。結果有接種的死亡率是2%；未接種者死亡率14%。Rev. Mather的統計使歐洲仍對variolation有疑慮的醫師，改變觀念。Variolation更為暢行。

Edward Jenner在八歲時就接受過variolation，又常聽說擠牛奶女工（milkmaid）得到牛痘（cowpox）後就不會得到天花。1796年五月，他從一位milkmaid，Sarah Nelms的牛痘皰疹內的膿，接種到到八歲男孩子John Phipps皮下，他發生輕度的燒及其他輕症狀，但恢復。兩個月後，他再用天花病患的膿接種，小孩沒有生病。Jenner認為這是因為對牛痘的抵抗力，也引起對天花的免疫力。

他翌年寫一篇簡訊給Royal Society，但被退回。他就再做二十三例，寫一篇報告： “An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, a disease discovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire and Known by the Name of Cow Pox”。因為牛的拉丁文是vacca，他將他的方法稱為vaccination。以後他又繼續寫文章解釋他的理論，牛痘可以預防天花。雖然幾個月內無人回應，但之後有人利用Jenner取得的牛痘膿皰材料，vaccination很快的傳播開來。Dr. John Haygarth（1740-1827，FRS，1878年就在推動variolation，主張發燒的病人要隔離，又指出placebo effect的重要性）將Jenner的材料送給美國Harvard大學的Professor Benjamin Waterhouse，後者又說服美國總統Thomas Jefferson，設立了National Vaccine Institute。Waterhouse先用vaccination在他的四個小孩身上，又做了小孩的人體實驗，讓十九個種痘過的、以及兩個未種痘的孩子和天花接觸，結果種過痘的沒得病，未種痘的得病死亡。以後他也曾企圖獨佔種痘的方法（為了得利、以及「防止不夠資格的醫師使用」）。

Jenner為vaccination花費很多時間，以致自己的醫業受影響。1802年英國國會頒給他獎金一萬英鎊，五年後又給兩萬英鎊。他在自己家的院子，設立一室，專為窮人免費種牛痘。他雖然得到榮譽，一方面也受到很多嘲諷辱罵。其實1774年Benjamin Jesty（農夫，1736-1816，首次用cowpox，比Jenner早，而受重視）用得了牛痘的牛乳腺液體，種到他妻子及兩男孩手臂。另外還有五位醫師也用cowpox接種過，但都沒有執行有系統的研究、記載。因此種牛痘的觀念不是Jenner初創，但是要靠Jenner不斷的推動，才能終於建立vaccination為大眾所能接受的預防天花的方法。1807年他退出公共場合到鄉下。以後，長子、兩個妹妹、妻子都死於結核病，本人於1823年死於腦中風。

十九世紀末，發現vaccination並未能完全預防以後的天花感染，還要再種痘一次加強（booster）。雖然天花感染已經很快減少，但還不時會看到各處有流行。到1958年WHO開始推動種牛痘，1967年WHO估計世界仍有一千五百萬人感染，兩百萬人死亡。不過到1977年世界最後一個天花病例之後都沒有再出現病例。1979年WHO終於宣布天花已經完全絕滅。現在只剩幾個實驗室的病毒株供以後的研究。

Jenner的vaccination是歷史上救了最多生命的醫學發展。

 

5. Crawford Williamson Long (1815-1878) ---用ether做外科全身麻醉（Surgical anesthesia）

美國Georgia州人，1939年畢業於University of Pennsylvania。他學到1800年英國的Humphrey Davy用nitrous oxide(笑氣)給牙科病人做麻醉(Sir Humphrey Davy: 1778-1829, 英國的化學家、發明家，發明了礦工用的Davy lamp。1806年在Royal Society演講的Bakerian Lecture “On Some Chemical Agencies of Electricity”，被瑞典化學家Berzelius稱讚為 "one of the best memoirs which has ever enriched the theory of chemistry.")，不過較大的外科手術，nitrous oxide的效果就沒有那麼好。那時nitrous oxide常被英國上級社會用在party酒會上做recreational drug，吸入笑氣後，會感到昏昏地，也會有幸福安樂感＝euphoria，稱為“laughing gas party”。

Long在學校時，也看到旅行藝人將催眠術及笑氣用在觀眾的效果；又參與laughing gas party以及 “ether frolic”，吸入nitrous oxide或ether作樂。他注意到這些人常會撞到頭，或跌倒，但不會訴痛，直到nitrous oxide 或 ether之效果消失後才會感到痛。因此他想到應用ether在外科手術。之前外科病人手術中自始至終痛苦呻吟哀號，都是無可避免。

於1842年3月30日在Jefferson用diethyl ether（由alcohol及sulfuric acid混合蒸餾而成）於一位病人頸部腫瘤手術，之後又用在同一病人的另一塊腫瘤切除，以後再用於生產。並將其結果告知他的同僚。但並沒有寫成論文發表。到1846年 九月三十日 美國Massachusetts口腔外科醫師William Morton用ether做拔牙術麻醉，完全無痛。聽到這消息，波士頓外科醫師Henry Bigelow安排，由外科醫師John Collins Warren於1846年 十月十六日 在MGH現在的Ether Dome做第一次公開示範，在一位病人做腫瘤切除，也是完全無痛，轟動一時。

他們大概沒有聽聞Long已經做過ether麻醉，因此Morton當時聲稱首創全身麻醉，應該不是故意誤導。不過Morton又稱這麻醉是用一種所謂 “letheon” ，要聲請專利，很快被揭破其實就是ether。以後他又執著於「首創」的功名，多次各方申覆，都沒有被接受。

Long於1846年在十二月份的Medical Examiner讀到用ether手術的消息，趕緊寫出他自己的報告，又請他的病人（James M. Venable）簽名作證，1849年將其結果發表在The Southern Medical and Surgical Journal （An account of the first use of Sulphuric Ether by Inhalation as an Anaesthetic in Surgical Operations.）[為何一篇文章會相隔這麼久才發表？]。當他在Augusta的Medical college of Georgia演講他的發現的時候，又知道Morton之外還有兩人Horace Wells （Morton在Hartford, Connecticut學習牙醫時的老師） 及 Charles Jackson (Morton以後到哈佛醫學院讀醫學時，教Morton有關ether麻醉效果的化學老師) 都聲稱他們才是首先使用ether做全身麻醉者。首創ether麻醉的功名誰屬，在資訊不很流暢的時代，一直混沌不清。

以後雖然Long有文章及病人的證詞，誰是首次使用ether做全身麻醉，在他生前一直都有爭執。1879年，在Long死後一年，National Eclectic Medical Association（當時專門推薦最佳治療法的學會）正式通過，承認Crawford Long是發現ether可用在全身麻醉的第一人。從此世界所有醫學團體都認定Long的成就，銅像、畫像、郵票(1940, Famous American Series)都出現；Doctor’s Day也在 三月三十日 慶祝。在他行醫的Jefferson也建立紀念館。Emory University Hospital Midtown，以前（1931-2009之間）是稱為Emory Crawford Long Hospital。

他於1842年結婚，生十二個孩子，只有七個活到成人。1851年搬到Athens, Georgia開業行醫，又和兄弟開藥局。內戰時期為雙方戰士治療，1878年死亡。

 

6. Wilhelm Conrad Roentgen (1845-1923)—發現x-ray beam；“Father of diagnostic radiology”

生為德國布商的獨子，母親是荷蘭人，三歲時搬到荷蘭。他自小內向、溫文，喜歡大自然、樹林，對設計機器有特殊才能。中學時因為不願指認其他同學才是畫漫畫嘲弄老師者，被退學，以後竟也無法在其他學校求學。二十歲時考進蘇黎世（Zurich）Polytechnic Institute，修習mechanical engineering，1869年取得University of Zurich的博士學位。在Strassburg, Wurttemburg等地之大學物理系當主任後，1888年接University of Wurzburg物理系主任，1900年轉任職University of Munich。他的研究包括熱、熱傳導、電磁波等等。

1895年十 一月八日 ，五十歲的他在觀察cathode ray在暗箱裡的性質，他突然注意到在外層塗有barium platinocyanide紙板上可以看到光線的陰影，是一種螢光；而且將不同厚度的東西放在光的路線，會有不同程度的穿透能力，可以在攝影板上留下陰影記錄，他猜測可能是有新的一種電磁波，想到它可能的用途，馬上日以繼夜地留在實驗室中工作。兩星期後，將他夫人的手放在這種新電磁波路線上，就可以看到肉、骨、金屬手指環等（上左圖）。此後他因為擔心會有錯誤，以後的工作都是秘密地進行，又因為從不喜歡有助手，無人知道進展。

十二月二十三日公開演講，當時的手掌影像就已經非常清楚（上右圖）。二十八日，距首次發覺有新的螢光五十天後，他就發表他的報告，"On A New Kind Of Rays" (Über eine neue Art von Strahlen), 翌年 一月五日 ，奧地利報紙報導新的放射線。1895到1897之間他總共發表三篇有關X光的報告。儘管其他人將這種光線名為Roentgen ray，他仍很謙虛地稱它為X-光，也拒絕申請專利，以便X光的實際應用可以造福人群。

他和夫人是在蘇黎世她父親的咖啡店認識，無子，收養她兄弟的六歲女兒。夫人於1919年，早他四年死亡。他七十八歲時死於腸癌。因為他工作時一直都用鉛板保護，因此腸癌不應該是X光輻射所導致。1901年被頒第一屆物理Nobel Prize。其他的榮譽無數。他死後依照他的遺囑，私人的書信以及工作紀錄都燒毀。

（Maria Sklodowska-Curie, Pierre Curie, and Henri Backerel因為發現radioactivity而接受Nobel Prize是1903年的事。女兒Irene Joliot-Curie及女婿Frederic Joliot-Curie則在1935年得到Nobel Prize in chemistry for their discovery of artificial radioactivity。一家四口都有！ Maria Curie還得了兩次！Pierre可能因為接受過度放射線而虛弱，過馬路時被馬車撞死。Maria Sklodowska則因放射線引起aplastic anemia死亡。)

7. Ross Granville Harrison (1870-1959)—首次做組織細胞培養（tissue culture）

美國人，developmental biologist。生於Philadelphia的Germantown，父親是工程師。入Johns Hopkins University，十九歲就取得生物學、數學的BA學位，1894年取得PhD，又於1899在德國Bonn取得MD學位，和一位德國人Ida Lange結婚，以後生育五子。他加入Johns Hopkins University，以後再到Yale University (1907–38)。曾在Bryn Mawr College教過書 (1894–95). 1938以後擔任National Research Council (1938–46)主席。

他最著名的成就，是將青蛙胚胎的神經細胞在淋巴液裡面培養成功，看到神經細胞可以隨培養時間長出細細的神經軸（axon）。（上圖）

過去對神經細胞的觀念，是認為所有神經細胞是融合的，都經過細的通道連結，以便傳導電流訊息（1864, Victor Henson, Hans Held兩人的主張；稱為syncytial or reticular theory）；並不知道神經細胞其實是個別的，有神經軸，和鄰近神經細胞的聯繫是經由synapse（神經胞突接合）及化學物質（chemical transmitters）傳導細胞間的訊息。之後，Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)發現了neuronal growth cone佐證神經細胞是靠某種方式的接觸（是1891年Auguste Forel及H. Waldeyer-Hartz 主張的neuronal theory），以及Camilio Golgi （1843-1926）用sliver chromate particle將neurilemma染色，稱為Golgi stain，可以很清楚地看出一個個的神經細胞，因此推翻了reticular theory，也因而得到1906年的Nobel Prize。

Harrison的發現是，用in vitro tissue culture的方式，再證明神經細胞是個別的（neuronal theory），並不是融合細胞(reticular theory)。Harrison 1910年在J Exp Zool發表的這篇 “The outgrowth of the nerve fiber as a mode of protoplasmic movement’’被認為是該雜誌發表過的文章中最重要的一篇，也是神經學在二十世紀前半最重要的論文。

不僅如此，他用青蛙、salamander等的胚胎做很多樣移植的實驗，例如用Salamander larvae做interspecific grafting，都是創舉，打開將來移植學的大門。他利用淋巴液在體外培養胚胎組織的方法，為了將來的virus culture、stem cell research、以及organ transplantation鋪路。Harrison的學生John F. Enders（1897-1985）就是用組織培養的方法，和Thomas H. Weller (1915-2008)及 Fredrick C. Robbins (1916-2003)合作培養出poliovirus，導致Jonas Salk（1914-1995）製成注射型inactivated polio vaccine（可以有效防止小兒麻痺的合併症，但無法防止腸管內的病毒繼續傳染別人）；Albert Sabin (1906-1993)則製成口服疫苗（此病毒是在腸道內繁殖，因此用口服的疫苗可以抑制腸內病毒，而可以完全抑制病毒的傳播）。Enders, Weller, 及Robbins三人因而獲得1954年Nobel Prize。Ross G. Harrison雖然沒有得此獎，但是他總體的成就也是可以和任何發現並駕齊驅。

下接：Friedman及Friedland的醫學史上十大發現 (四部之三)