2011年2月1日 星期二

20. Armauer Hansen 發現痲瘋菌 (誰先發現的爭執常常很醜惡)

[簡介:痲瘋病的簡史及細菌]


Gerhard Henrik Armauer Hansen (1841 – 1912)是挪威醫師,於1873年發現痲瘋病 (leprosy)病原菌Mycobacterium leprae痲瘋病又稱為Hansen’s disease,日本人稱為癩病


Hansen生於挪威Bergen1866年自Royal Frederik's University (現改名為Oslo大學University of Oslo)取得學位。學生時有一次不願上學,因為他自以為他比老師懂! 可看出他強烈的自負心。他曾到OsloNational Hospital Of Christiana (Oslo挪威首都,最大都市,文化、科學、經濟、政治中心,現有約一百四十萬人)Lofoten (挪威靠大西洋的列島,多高山,最早期Viking時代出現的都市)工作,於1868年回到Bergen,和有名的專家Daniel Cornelius Danielssen [1815-1894,於1847發表Om Spedalskhed (On Leprosy),痲瘋病專家] 研究痲瘋病。挪威當時有三千名痲瘋病患者,多在挪威西部,Bergen就有三所癩病醫院,是挪威痲瘋病研究中心。


當時痲瘋病被認為是遺傳的,Danielssen也如此想,或是沼氣引起(miasma)。經過仔細流行病學的觀察,Hansen持和老師不同的意見,認為痲瘋病是有特定傳染物質= infectious substance ( 挪威文infectionsstoff”)引起,會傳染,但他卻無法將其染色,也無法培養。他於1870Bonn及維也納接受訓練以證實他的想法。1873年,他32歲時,寫八十八頁的文章。宣佈在所有痲瘋病患者組織內都有某種桿狀的東西,Mycobacterium leprae。他的同事及其他醫師以為Hansen可能看到什麼,但不一定是會傳染、會繁殖的,而未能被其他學者重視。


1879Hansen改善染色方法而可以看到並排的桿狀細菌在痲瘋病組織內。當時24歲的德國細菌學家Albert Neisser來到挪威訪問,Hansen將一百多個痲瘋病組織給NeisserNeisser回去成功地將細菌染色,在1880年自己宣布他自己發現痲瘋病病原["bacilli as small, thin rods, whose length amounts to about half the diameter of a human red blood-corpuscle and whose width I estimate at one-fourth the length." 文章題目: Über die Aetiologie des Aussatzes (1880).]。他並沒有先和Hansen聯絡,或提到Hansen是病原發現者(discoverer)他自己是認出細菌的人(identifier)1881Neisser更在Virchow Archiv發表 “Weitere Beiträge zur Aetiologie der Lepra”很輕視Hansen的努力,以致兩人引起強烈爭執!


 [按:有人比擬Hansen-Neisser dispute為愛滋病之誰先發現HIV的爭議。仔細看病毒HIV發現的經過,它由法國Montagnier研究室的Barré-Sinoussi分離。寄給Gallo後,Gallo也宣佈分離出同一病毒,出現是否Gallo將法國的病毒株種到自己的培養液內的問題。HIV發現者的爭執又牽涉到HIV檢驗試劑的專利,因此演變得很醜惡。(第七章病毒學的發展簡介這兩人時會有更進一步調查誰是誰非的結果)。最後2008HIV發現者的Nobel Prize還是給法國的Francoise Barré-SinoussiLuc Montagnier ]Hansen當時又無法用培養液培養出細菌,這使他一直感到挫折 [此細菌到1989才由S.K. Biswas用人造培養液培養出來(Indian Journal of Clinical Biochemistry Volume 12, Supplement 1, 97-99,);以前都要注射入低溫的armadillo= 犰狳足墊部使它繁殖(Eleanor Storrs發現的: Science 1 March 1974:Vol. 183. no. 4127, pp. 851 - 852);診斷用的Lepromin就是從犰狳的足墊部位製成,供應全世界使用]


更加上Hansen未得一位女病患之同意(她有周圍神經型痲瘋病),企圖將從皮膚型痲瘋病組織注射入此病人眼睛引起感染 [好可怕!!! 當時病人的權益還不很受重視]。幸而此病人沒有被感染成功,但是Hansen被告到法院,當然被判輸 (這段故事因為告到法院去了,而有詳細描寫醫師如何壓制病人在椅子上,強行種入痲瘋病組織,等等!!),他也被Bergen Leprosy Hospitals免職。可以想見他的名聲大跌!  Neisser則以後一直研究痲瘋病的病因、診斷、及預防。[有趣的是Neisser幾近二十年後,也將梅毒病患血清在沒有告知病人的狀況下,注射到原來沒有梅毒的病人血中,而被處罰!!!]


以後Hansen沒有在這疾病研究有重大的進展,但1877年推動挪威痲瘋病法案,1885年再改進。根據此法案,有痲瘋病者將被命令和家屬隔離。1875年挪威有1752位痲瘋病病患,到二十世紀初,只有577人。現在這幾年,每年只有幾個帶病移民,且都是皮膚型,不會傳染,又都已經用藥治癒。


Hansen的努力在1909Bergen舉行的International Leprosy Congress受到正式承認。


他於1873年一月和他上司Danielssen之女兒Stephanie Marie結婚,但她從父親感染肺結核,進展很快,十二月就去世。兩年後再和帶兩子的寡婦Johanne Margrethe Tidemand結婚,生一子Daniel Cornelius Armauer HansenDaniel1929年成為Bergen結核病醫院院長。


Hansen死後別人才知道他在學生時期就染上梅毒,而36歲時就中過風,1900年以後得過嚴重心臟病,1912年心臟病死亡。他除了痲瘋病,對達爾文進化論 [註一]也有興趣,1887年用挪威文寫Darwinism,又演講,以致受宗教界攻擊。Baton Rouge (出產犰狳Louisiana)The National Hansen’s Disease Museum。他所受的榮譽也不少,EthiopiaAddis AbabaArmauer Hansen Research Institute;疾病及細菌用他的名字可說是無上的榮譽。 [內容很多參照了: http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/596.html]



註一: Charles Robert Darwin: 1809 – 18821859年發表On the origin of species (種族的起源)。他的物競天擇、進化論理論,到1950年以後才被公認是生命科學的最基本理論。


註二: 痲瘋病的簡史及細菌簡介


痲瘋病之歷史超過四千年,中國、埃及、印度都有記載。1995年世界衛生組織WHO估計有兩、三百萬人證實患病。過去二十年內有一千五百萬人已經用藥物治癒!雖然在治療法規進行徹底的地方已經不需要強制隔離,可是世界上仍有超過一千個痲瘋病患隔離村(leper colony),在中國、羅馬尼亞、埃及、NepalSomaliaLiberia、越南、以及日本等國家。痲瘋曾被視為性病,有高度傳染性,可以用mercury水銀治療。過去有很多被認為是痲瘋,可能是梅毒。因為過去對痲瘋病患有可怕的標籤,很多病患不願自動出來接受治療。現在的治療,只要經過兩星期,就開始不會傳染。


藥物的發展始於1930年發現的dapsone,但細菌抗藥性很快出現,1980年代開始多種藥物同時使用 multidrug therapy (MDT;包括 rifampicin, dapsone, clofazimine 十二個月。有成人或小孩用的 blister packages (氣泡塑料包裝,就是幾個藥品包裝成一粒,方便服用)。只有單個病灶時可用單一劑的MDT ,內含 rifampicinofloxacin、及minocycline。世界痲瘋日World Leprosy Day是為了要引起世人的注意而設立。是印度聖人甘地 Gandhi被刺殺死亡那一天一月三十一日。


Mycobacterium leprae (麻瘋分支桿菌麻瘋桿菌Hansen’s bacillus)是耐酸菌(acid-fast bacillusAFB),用modified Fite stain染色最易看出(Ziehl-Neelson stain有時看不出耐酸性)可以pyridine extraction使其喪失耐酸性;可在小老鼠足掌(mouse footpad)繁殖,其一分為二之時間長達12-14(大腸桿菌是三十分鐘)。可以在培養劑中短期存活而可用以測試藥敏性。在體外,鼻腔分泌物中之細菌可存活7-8天。絕對需要在細胞內寄生,因此細胞性免疫是身體抵抗感染的主要機轉。正常人估計約90%群眾已有免疫力。


流行區為亞洲、東南亞、非洲、拉丁美洲國家,如菲律賓、印尼、墨西哥。台灣目前有數千名患者。新莊之省立樂生療養院收容最多病患。澎湖馬公發生率最多,台北之十倍以上。因治療效果佳,病患已逐漸減少。


儲主可能是鼠類及armadillo (犰狳),但犰狳只能在美國TexasLouisiananine-banded armadillo才有(該地armadillo15%有此菌)。土壤中也存在。猿猴類偶而也可受感染。傳染途徑人對人由鼻腔分泌物之飛沫傳染為主,有傷口時經接觸。經土壤傳染之可能性很大;又可經紋身(tatoo)傳染。昆蟲媒介如蚊蟲(mosquito)及床舖上的蟲也可能。蚊蟲可傳染疾病給小老鼠。潛伏期最短9個月到40年,一般5-7年。


病變:病變主要在皮膚、上呼吸道、周圍神經、及睪丸。引起之疾病有兩個極端表徵:lepromatous leprosy(又稱multibacillary leprosy)及tuberculoid leprosy (類結節性麻瘋,又稱paucibacillary leprosy),兩者之合併症、預後、及治療皆不相同。依細胞免疫性反應及遺傳因素而異。最特殊的臨床表徵為周圍神經之腫大及所司部位之麻痺。Ulnar nerve最常發生。印度非洲者90%tuberculoid;墨西哥(Mexico)90% lepromatous,而東南亞者一半一半。


Lepromatous leprosy是較嚴重的,有對稱的皮膚斑、結節、增厚等,在耳垂(ear lobe)。眉毛、睫毛、體毛會消失。鼻腔黏膜有細菌侵入、充血、慢性鼻塞、出血,甚至於軟骨破壞而呈saddle nose。神經變化常是全身性的。


Tuberculoid leprosy時只有少數不對稱之皮膚()及周圍神經病變,有時只有一個神經病變稱為neural leprosy。不會有上呼吸道變化。


兩極之間者稱為borderline leprosy


Lepromin皮內注射做skin test是用heat-killed M. leprae。因未治療之lepromatous patients呈陰性,因此無診斷上用途。


診斷:臨床變化及皮膚切片檢查應可確立診斷。


治療:WHO建議對tuberculoid leprosydapsone 100 mg/dayrifampin 600 mg/month,共六個月。有專家建議給dapsone 100 mg/day共五年。


WHO建議對lepromatous leprosyborderline leprosydapsone 100 mg/dayclofazimine 50 mg/day加每月督視服用rifampin 600 mgclofazimine 300 mg,至少持續兩年,或到皮膚切片無細菌(通常需五年)。研究顯示有些病人治療數年後仍持續有細菌。因此有專家建議給dapsone 100 mg/dayrifampin 600 mg/day持續三年,然後只給dapsone終身。


Dapsone如同其他sulfa drugs,為bacteriostatic agent。可能引起allergic dermatitis(過敏性皮膚炎)erythema multiforme (多形紅斑)、嚴重hemolysis=溶血(G6PD deficiency)bone marrow aplasia (骨髓衰竭)、及可致命的dapsone syndrome (血中atypical lymphocyte增加、高燒、及exfoliative dermatitis=脫落性皮炎,停藥並給類固醇應可恢復)Amikacinstreptomycin、及kanamycin (gentamicintobramycin不行)bactericidal,但要肌肉注射。Minocyclineclarithromycin、及pefloxacinofloxacinfluoroquinolones都有bactericidal effect。臨床效果需數個月才開始,數年後才能治癒。但神經病變一般不會改善。


最近2010年的治療建議:


l   Pauci-bacillary leprosy (1-5 skin lesions) rifampicin dapsone6 個月


l   Multi-bacillary leprosy (>5 skin lesions) rifampicin clofazimine、及dapsone  12個月。


[筆者在美國診斷過兩位病人,一位是約四十多歲的墨西哥人,一位是近三十歲的菲律賓女性,剛生過小孩。兩人都是皮膚有一很小塊失去色素又失去感覺(是否心中有某種預感,而為此小事來門診;還是有其他症狀來看病,筆者已經忘了),皮膚切片檢查都看到很多排列木柵狀(palisade arrangement)耐酸菌。兩位都是天主教徒,他們被診斷此病的內心悲慘感受令我很心疼---聖經中以為痲瘋是神要處罰這罪人,需要隔離。不過聖經中很多皮膚有其他疾病者、和長霉的家具房屋都稱為leprosy!---墨西哥人一直說:我寧可被診斷有癌症,也不要麻瘋!。其實當時已經是有治療的藥物了,我怎麼說明都完全無法讓他釋懷、解除他心中的痛苦。還有一次剛畢業後在海軍醫院只一個月,看到一位從雲南抵台的皮膚黑黑沒有眉毛的約四十歲軍士,有一位我很尊敬的內科主任,一來就捉他的後腦部位神經,說:你看,可以摸到神經很粗,是痲瘋引起的神經炎occipital neuritis日本關原之戰會出現帶面具的「大谷吉繼」(Otani Yoshitsugu)就是痲瘋患者



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