漫談真性多血症

[景福醫訊2009-10, 26卷10期，pp.2-7]

 

自己得了此病，才學到「真性多血症」（polycythemia vera; PV）近四年來有一個突破性發展，不僅診斷方法翻新，以後也可能針對病因標靶治療。

八年前偶而感覺會有極輕微的眩暈，而且持續兩、三個星期。自己驗一下血液CBC（complete blood count；全血球計數），但也忘了看結果。過了約一星期，檢驗科同仁在走廊上趕上我，說，「 許教授，你的血球數都很高哦」。果然，HGB是17.7 gm% (成人男性正常值，12.9-17.9)，HCT 52.5% (38-53)，RBC 626萬/uL(420-620)，血小板61.6萬/uL (12-40)，WBC白血球9,300 /uL(3,600-9,800)。雖然HCT、WBC都還不太令人緊張，但是血小板如此高，確定是有不能小視的問題。

趕緊查閱文獻，徵詢血液專科的同學，似是得了「真性多血症」（polycythemia vera; PV）。馬上找自家的陳主任、和信的褚主任，做骨髓檢查。一星期內放血(phlebotomy)一千三百CC。再經過老友郭承統的強力推薦，到他的長庚醫院見 施麗雲 醫師。 施 醫師是台灣多血症專家，研究 Endogenous erythroid colony (EEC) assay (EPO-independent erythroid colony growth; BFU-E)，她發表的方法，可以在發病之前就準確地診斷真性多血症，受國際重視十餘年。不僅如此，看病之用心、仔細，讓我這個美國訓練、強調仔細看病的醫師非常佩服。

以後接受各項傳統必需的檢查，再加EEC assay，還做 MRA (腦部核磁共振加血管造影術) 排除腦部暫時性缺氧（TIA）的可能，已經確定有「真性多血症」。其後三年只用放血的方法降低紅血球數，同時每天開始服用aspirin。但是血小板逐漸增加到85萬以上。深怕發生合併症，於是開始服用抑制骨髓細胞增生的 hydroxyurea。Hydroxyurea的療效很好，副作用幾乎沒有，比較常見的是高劑量時指甲會變色、皮膚會變黑。不過不會抑制免疫力、身體抵抗力，似乎也不會像是radioactive P32治療，促進PV演變成為白血病。用藥四年多，自己調整劑量，目前血小板、HCT、WBC都在正常範圍之內。

多血症有「真性」的、以及「續發性」的（secondary polycythemia）。續發性的多血症是在多年吸煙、慢性肺疾病、住在高山地區者可以見到，是因為血中氧氣濃度低，刺激erythropoietin (EPO)分泌而引起的。

EPO是主要從腎臟皮質的間質細胞（peritubular fibroblast）釋出的hormone。在血液中有使紅血球半生期延長、促進紅血球的分化、成熟、以及合成血色素的作用，（其實它還可以促進神經損傷恢復以及血管及平滑肌增生、傷口癒合）。它也刺激骨髓製造紅血球。第一步，和骨髓內幹細胞（stem cells）表面的EPO接受器（Epo-receptor; EpoR）結合，再經過細胞內酵素JAK2傳遞訊息到細胞核，促進紅血球的分裂、增多。總效果就是血中紅血球數增加。

EPO的分泌多寡是由血液中氧氣濃度調節。肺部功能差，或住在高山上，血中氧氣濃度低等情況之下，EPO的分泌加快，隨後血中紅血球增加，提升血液輸送更多氧氣的效能。因此，續發性多血症時血中EPO會增加；而真性多血症時EPO不增，卻仍會有紅血球不斷地產生，顯然是細胞內的訊息傳導系統出了毛病。這些有病變的PV骨髓細胞在試管內雖然沒有添加EPO，仍會繁殖(在體外就成EEC assay)。

 

 

酵素被命名為JAK，原來是 “Just Another Kinase” (“只是又一個酵素”) 的簡稱，但是因為這類分子群有兩種相反的作用，一為促進酵素作用，另一為抑制其作用，因此後來改稱為Janus。Janus是希臘神話中的守門神，有一個頭兩個臉，面向相反方向（January是一年之開始，janitor是看門人或學校及公司工友，都源於這個把守第一關的門神名稱）。Janus kinases有幾組，其功用都和在細胞內傳導訊息有關，例如各種hormones、或刺激細胞的cytokines（細胞激素），接觸細胞表面後，就是靠JAKs傳遞訊息到細胞核，才能夠發揮功能。

真性多血症，PV （以前的名稱真多，primary polycythemia; polycythemia rubra vera; myeloproliferative disorder; erythremia; splenomegalic polycythemia; Vaquez's disease; Osler's disease; polycythemia with chronic cyanosis - myelopathic polycythemia; erythrocytosis megalosplenica; cryptogenic polycythemia。似乎每一位專家都想自己給這個病命名，爭當多血症之父！），是骨髓幹細胞有後天性突變而引起的血球異常增生，增生的骨髓細胞是單株性的，因而都呈現一些特定的異常karyotype（核型）。單株性的細胞增生就是癌症細胞的特徵。

PV還有一點和續發性多血症不一樣，不僅血流中紅血球多，連嗜中性白血球、血小板都會增加，骨髓中可以看到異常密集的、產生這三種細胞的前身：erythroid cells、 myeloid cells（產生granulocytes）（granulocytes＝顆粒性白血球，包括: neutrophils=嗜中性白血球, eosinophils＝嗜伊紅性白血球, 及basophils＝嗜鹼性白血球）、 及megakaryocytes(產生血小板)。

PV因為紅血球太多，血液變得濃稠而流通遲緩，而會有很多種徵候：面紅、頭痛、耳鳴、眩暈、視力障礙、呼吸困難、皮癢(40%)、血管梗塞(15-60%)、靜脈炎、出血傾向（15-35%; 可能是血小板功能有異常）、脾腫（75％）、肝腫（40％）。可能發生的合併症是：痛風、胃出血、Budd-Chiari syndrome（肝靜脈梗塞）、心臟衰竭、心肌梗塞、中風、骨髓纖維化（myelofibrosis），白血病等。約有20％病人有和血管梗塞相關的徵候，例如靜脈炎、中風、心肌梗塞、視力模糊、肝靜脈梗塞等問題。追蹤10年、20年後，約有10％到30％再發生骨髓纖維化、骨髓外造血（extramedullary hematopoiesis）。只用放血治療，低於5％的PV會演變成為白血病，不過依照使用的治療法（如P32），這個比例會更高。

有點奇怪，為什麼所有教科書上寫的PV徵候都是如此嚴重，我怎麼只有輕度的眩暈？想來我是很早就注意到極輕的症狀，就做了CBC，又找到 施 醫師做EEC assay，因此在早期就開始追蹤。同時也是有副作用如此少的hydroxyurea，因此可以讓醫師不猶豫地早下藥，將紅血球數及血小板數壓在正常值以內，因而合併症都來不及發生。不過hydroxyurea並不會延緩疾病的過程，因此更可能的原因是，PV的臨床呈現方式多樣，我是屬與較為徵候少的、進行慢的，以後才可能逐漸嚴重。

臨床診斷PV。因為不知道基本的病因，1970年代Polycythemia Vera Study Group (PVSG)設定一套要診斷PV時的條件如下：

主要條件：

       A1 紅血球體積(Red cell mass; RCM)增加, 男性 > 36  mL/kg, 女性 > 32 mL/kg

A2 動脈血氧氣飽和度 (aO2sat) > 92%

A3 脾腫

次要條件：

B1 血小板數目 > 400 x 10⁹/L

B2 白血球數目 (WBC) > 12 x 10⁹/L

B3 Leucocyte alkaline phosphatase (LAP) > 100 (正常：45-105)

     B4 血清中維他命B12 > 900 pg/mL (180-900) 或 維他命B12結合能力(unbound B12 binding capacity) > 220 pg/mL

如果：

一、同時有三項主要條件中A1 + A2 + A3 ， 或者

二、A1 + A2 再加次要徵候中之兩項

則PV診斷成立。

 

2004英國的British Committee for Standard of Haematology、以及隨時更新的聯合國衛生組織（WHO）也各自設立相似的臨床診斷條件，不過增加了EEC assay，EPO，Karyotype (核型)、及骨髓鏡檢等檢查作為主要或次要條件。

其實這些診斷標準是專家根據經驗設定的。都沒有絕對性。只要基本病因不明，用人為的診斷標準，都會有一些病人是在灰色地帶。有太多的限制就會有些病人被排除遺漏，不過嚴格的設限，以後的調查研究報告結果會比較可靠。

到了2005年，有五個研究團隊報告，絕大多數PV病人的骨髓細胞內 JAK2 酵素基因都果然有後天性變異（mutation）。這個基因蛋白的第617位置的正常氨基酸valine，由另一個氨基酸 phenylalanine代替，成為一種不正常基因，被命名為 JAK2 V617F，而骨髓細胞內這個不正常基因可以用PCR（聚合酶連鎖反應）偵測。PCR方法診斷 PV 的陽性率，因為各個研究團隊的PCR技術敏感度及臨床診斷的正確度不一，而各有些不一樣。可是近來報告的 PV 案例 JAK2 V617F 陽性率都接近百分之九十五。

因為已經有變異的 JAK2 V617F 基因陽性骨髓細胞，有能力在沒有EPO刺激時就不停地產生紅血球，因此這個基因分子內一個氨基酸的改變，是導致 PV 的多血症主兇，殆無疑問。從而以後 PV 的診斷，JAK2 V617F 的 PCR陽性結果將是不可缺的，也會是必要的條件。

想來也真神奇，人體細胞內數以萬計的基因當中一個基因，所構成的幾百個氨基酸之中，有一個發生變異，換成另外一種氨基酸，就害得我要定期放血、服藥、作各種檢查、還要擔心是否會因此縮短生命！好像是，天上星星那麼多，有一顆殞落或迷路，整個天體的運行就會出軌！人體的結構是多麼奧妙精緻！比我們所膽敢想像的還要細膩千萬倍。更神奇的是，人類以兩百年來發展的科學方法，居然可以找出這一個肉眼看不出的分子內氨基酸改變!

疾病的致病原因被鎖定到基因分子變化的例子，最早是在1960年Peter C. Nowel發現的Philadelphia chromosome (Ph)(這位在University of Philadelphia的醫師學者也因為發現lymphocyte transformation而得到Lasker prize)，這異常的Ph染色體在1973年由芝加哥大學 Janet Rowley更進一步地找到，是由於第九及第二十二染色體之間，各有一小部分染色體互換位置(這種機制稱為translocation)而發生。Ph陽性(Ph+)是和慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia; CML）及部分急性淋巴球性白血病（acute lymphocytic leukemia; ALL）的發生相關。現在 PV 的發生原因，被確認為在於一個細胞內酵素基因分子的JAK2 發生突變(絕大部分在exon14的V 617F， 小部分在exon12），可說是繼1960年發現Ph染色體之後的又一個重大發現。

正常的骨髓裡面有「多功能幹細胞」（pleuripotential stem cells），可以由不同的cytokines刺激，分化，而演變成為erythroblasts（紅血球芽細胞）、myeloblasts（骨髓芽細胞，產生顆粒性白血球）、以及megakaryocytes（巨核細胞，產生血小板）這些細胞的單株性惡性增生疾病稱為骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases; MPD）。

所謂 MPD 這一類血液疾病，因為發生增殖病變的細胞種類不同，而有：

1.        1. PV （紅血球、血小板、嗜中白血球都增加）、

2.        2. essential thrombocythemia (ET；血小板增多症。只 有血小板增加),

3.        3. primary myelofibrosis (PMF；原發性骨髓纖維化。骨髓內纖維細胞增加，而各種血球反而減少),

4.         4. chronic myelogenous leukemia; （慢性骨髓性白血病； Ph+CML),

5.         5. hyper-eosinophilic syndrome（嗜伊紅白血球增多症；HES。這種嗜伊紅血球增加到超過1.5 x 10⁹/L，超過六個月，又沒有明顯已知會提升這種細胞的原因者。),

6.         6. chronic neutrophilic leukemia（慢性嗜中性白血病； CNL)等。

可以想見MPD是骨髓中「多功能幹細胞」因為對刺激不同細胞分化的各種 cytokines 敏感度不同，而導致的不同系列細胞的惡性增生。每一種尚未成為白血病的MPD疾病，最後轉變成為急性白血病的可能性比正常人高。

JAK2 V617F 在每一PV病人幾乎都可以偵測到。在其他種類骨髓增生症(MPD)也可以檢測陽性，但陽性比例較低，例如 PMF、ET 有30-70%是 JAK2 V617F 陽性。在 PV，除了紅血球，白血球及血小板都會同時增加。顯然這類MPD，還需要更多研究來釐清各種幹細胞（erythroid、myeloid、megakaryocytic系列）對不同cytokines的敏感度，及互相之間的關係。2008年WHO已根據這些基因: JAK2 V617F , exon12及 MPL （myeloproliferative leukemia virus oncogene）突變之有無，來分類這些疾病（看最下面附註）

更令人期待的是，已經有初步phase I/II clinical trial（phase II是對病人所做的有對照組的臨床試驗，目的為決定藥物的效率及短期內的副作用）的經驗以及其他零星的報告(Blood 110:abstract #558,2007)，用可以抑制這個異常基因的藥物治療，會使 PMF 或其他 MPD 病患病情改善。這種治療法，如果順利，可能幾年後就能用到一般 MPD 病人的治療。

再回到我這個個案的檢驗結果。除了血小板數目，我的WBC、RBC、HCT、HGB 各項數據都差一點沒有達到符合主要或次要診斷的條件。不過有異常高的血小板數目、超過正常值25%的RCM、以及EEC assay、JAK2 V617F呈陽性。臨床徵候中，也只有輕微的眩暈，更沒有脾腫或其他合併症。但是最近出現了惱人的皮膚刺癢症狀，不知是否病況有惡化。MRI也發現骨髓有異樣。尤其皮膚刺癢，時有時無，也似乎和飲食有關。和文獻中所稱，浸熱水之後會發生的刺癢，不一樣。目前正在自己仔細觀察中。這可能將來又是一個有趣的故事。

說不定是天上遠處一顆迷路的小星星，顏色要改變了！但願地球上富於創意的醫學小飛俠趕緊追上，恢復它原來晶亮的色澤，回歸銀河燦爛的行列。

附註：

WHO 2008 年對PV有新的classification如下:

主要條件：

A1 ： Hb > 18.5 g /dL (men)，Hb > 16.5 g /dL    (women)， 或者  increased Red Cell Mass

A2 ： presence of JAK2 V 617F  or exon 12 mutations

次要條件：

B1 ：PV bone marrow

B2 ：Low serum EPO level

B3 ：EEC growth

診斷標準為：

1). 2個A +1個B  或者 

2). A1 + 2個B (因為還有很少數PV是JAK2 V 617F陰性的)

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誌謝：感謝 施麗雲醫師提供WHO資料並指正、修改。

 

許清曉 Blog: http://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/