2009年9月13日 星期日

Mycobacterium leprae (麻瘋分支桿菌;麻瘋桿菌;Hansen’s bacillus)

1.         


l          由Hansen於1873年分離的耐酸菌(acid-fast bacillus;AFB),用modified Fite stain染色最易看出(用Ziehl-Neelson stain有時看不出耐酸性)。1-8 mm x 0.3-0.5 mm大小,無法和其他耐酸分支桿菌區分。其特徵為:可以pyridine extraction使其喪失耐酸性;有dopa oxidase活性;及在小老鼠足掌(mouse footpad)繁殖到106/gm之多,其doubling time長達12-14天。可以在培養劑中短期存活而可用以測試藥敏性。在體外,鼻腔分泌物中之細菌可存活7-8天。


l          細菌外表脂性莢膜(capsule)含有很多此菌特有的phenolic glycolipid 1 (PGL-1),此分子似可幫助細菌在細胞內生存、抗拒抗菌藥進入、並抑壓細胞性免疫反應而導致anergy。


l          絕對需要在細胞內寄生(obligate intracellular parasite),因此細胞性免疫是身體抵抗感染的主要機轉。它的感染導致麻瘋病(leprosy;Hansen’s disease;日本稱為癩病)。很多正常人血中有PGL-1抗體及陽性lepromin (殺死的M. leprae)皮膚測試。估計約90%群眾已有免疫力。


l          流行區為亞洲、東南亞、非洲、拉丁美洲國家,如菲律賓、印尼、墨西哥。1994年WHO估計全世界仍有240萬患者。


l          台灣目前有數千名患者。新莊之省立樂生療養院收容最多病患。澎湖馬公發生率最多,台北之十倍以上。因治療效果佳,病患已逐漸減少。


l          儲主:此細菌在鼠類(rodent)及人體內低於37°C部位生長最佳,在冷血動物armadillo (仇徐)可以繁殖,但只能在美國Texas、Louisiana之nine-banded armadillo才有(該地armadillo之15%有此菌)。土壤中也存在。猿猴類偶而也可受感染。


l          傳染途徑:可以人對人感染。由鼻腔分泌物之飛沫傳染為主,有傷口時經接觸。經土壤傳染之可能性很大,因為:土壤中有PGL-1;在鄉下案例較多;又可經紋身傳染。昆蟲媒介如蚊蟲(mosquito)及床舖上的蟲也可能。麻瘋療養所之蚊蟲帶有此菌,蚊蟲可傳染疾病給小老鼠。


l          潛伏期:最短9個月到40年,一般5-7年。


l          活的細菌染色很清楚,而已死的細菌則不規定不清楚,因而可以區別在組織中之細菌死活,而有morphologic index (活細菌之%)。Bacteriologic index則指皮膚中細菌數(以log值表現)。Lepromatous leprosy (麻瘋瘤性麻瘋)發病時之bacteriologic index高達15,但雖未治療,其morphologic index只有1%。


病變:


l          病變主要在皮膚、上呼吸道、周圍神經、及睪丸。引起之疾病有兩個極端表徵:lepromatous leprosy(又稱multibacillary leprosy)及tuberculoid leprosy (類結節性麻瘋,又稱paucibacillary leprosy),兩者之合併症、預後、及治療皆不相同。依細胞免疫性反應及遺傳因素而異。有HLA-DR者和lepromatous leprosy;有HLA-MTI者和tuberculoid leprosy較有關聯。最特殊的臨床表徵為周圍神經之腫大及所司部位之麻痺。Ulnar nerve最常發生。


l          印度非洲者90%為tuberculoid;墨西哥(Mexico)者90% lepromatous,而東南亞者一半一半。


l          Lepromatous leprosy是較嚴重的,有對稱的皮膚斑、結節、增厚等,在耳垂(ear lobe)。眉毛、睫毛、體毛會消失。未治療者有無燒菌血症,可在buffy coat染色看到細菌。鼻腔黏膜有細菌侵入、充血、慢性鼻塞、出血,甚至於軟骨破壞而呈saddle nose。神經變化常是全身性的。墨西哥病人常有皮膚瀰漫細菌侵入而無可見之病變,稱為diffuse lepromatosis。Lepromatous leprosy之皮膚切片可見到很多AFB,有時聚合稱為globi;有多空泡之巨噬細胞(macrophage),稱為foam cells;


l          Tuberculoid leprosy時只有少數不對稱之皮膚(或)及周圍神經病變,有時只有一個神經病變稱為neural leprosy。不會有上呼吸道變化。皮膚切片中有肉芽腫(granulomata),而細菌很少。


l          兩極之間者稱為borderline leprosy。又視其較像何者而又有borderline lepromatous (BL)、borderline tuberculous (BT)之分。


l          Lepromin皮內注射做skin test是用heat-killed M. leprae。注射後3-4天在tuberculoid leprosy病人會有皮膚硬結(Fernandez reaction,較缺乏一致性);3-4週後則有丘疹狀硬結(Mitsuda reaction,結果較可靠)。5 mm以上屬強陽性,3 -5 mm為弱陽性。流行區無病民眾及已治癒之lepromatous leprosy病患也呈陽性,但未治療之lepromatous patients呈陰性,因此無診斷上用途。Lepromaous patients只對lepromin skin test有特異性的反應缺乏,稱為anergy;不過對其他candida、mumps、trichophyton等測試是否有delayed skin test reaction用的recall antigens則照常有反應,因此此類病人對lepromin之anergy是疾病的結果;M. leprae之醣、脂類(如PGL1、lipoarabinomannan)可能就是有抑制淋巴球巨噬細胞等細胞性免疫成員對M. leprae之之作用。(Candida、mumps、trichophyton等三種抗原各在80%以上的一般民眾可引起陽性反應,因此三者全無反應者可視為無能力引發皮膚delayed type hypersensitivity reaction,而稱為anergic= “應變性缺失的”。是一種生體上檢查細胞性免疫能力的方法)。


l          Lepromatous patients之皮內有較少量之有增強免疫力的interleukin-2 (IL-2)及g-interferon,而有較多有抑制力、可增加抗體之IL-4、IL-5、IL-10等cytokines(細胞激素)。此型病患血中有polyclonal hyperglobulinemia(多株性免疫球蛋白增多),有RPR、VDRL、antinuclear antibody、rheumatoid factor等之偽陽性反應。


l          開始治療borderline leprosy patients後,在皮膚病變部位會發生炎症、神經炎、紅丘疹、低度發燒,稱為reversal reaction。組織會變化成tubercuoid;有更多的CD4+ helper cells、g- and d-receptor-bearing T-cells、及IL-2和g-interferon。神經炎須24小時內處理,否則會有永久性損壞。在治療前就發生則稱為downgrading reaction。統稱lepra type 1 reaction。需要用prednisolone 40 -60 m g/day治療,2-3個月內逐漸減量到停藥。


l          約一半之lepromatous patients在開始治療後兩年內會出現erythema nodosum leprae (ENL),四肢出現痛的紅斑性結節、潰瘍、神經炎、發燒、uveitis(眼葡萄膜炎,可導致青光眼=glaucoma、白內障=cataract)、淋巴腺炎、睪丸炎(四成有睪丸素=testosterone減低、follicle stimulating hormone增加;需每2-3週注射睪丸素一次)、腎盂腎炎等,是和細胞性免疫增強、免疫複合體(immune complex)沉澱而發生血管炎有關。稱為lepra type 2 reaction。也可用prednisolone治療,較短期間就可。Thalidomide每晚100 -300 m g是最佳治療法。但此藥在孕婦會導致胎兒四肢短缺畸形,對可懷孕年齡婦女不能用。


l          有diffuse lepromatosis者可能發生嚴重反覆性下肢潰瘍,可能是ENL之一種,稱為Lucio reaction。會導致細菌感染而死亡。類固醇及thalidomide皆無效。


l          常因神經病變而有所司部位肌肉萎縮、關節僵硬(如ulnar nerve)、或足掌潰爛(plantar ulceration)(尤其lepromatous leprosy者)。


診斷:


l          臨床變化及皮膚切片檢查應可確立診斷。應鑑別lymphoma、syphilis、dermal leishmaniasis、sarcoidosis、yaws、lupus vulgaris等疾病。


治療:


l          WHO建議對tuberculoid leprosy用dapsone 100 mg/day加rifampin 600 mg/month,共六個月。有專家建議給dapsone 100 mg/day共五年。


l          WHO建議對lepromatous leprosy及borderline leprosy用dapsone 100 mg/day加clofazimine 50 mg/day加每月督視服用rifampin 600 mg及clofazimine 300 mg,至少持續兩年,或到皮膚切片無細菌(通常需五年)。研究顯示有些病人治療數年後仍持續有細菌。因此有專家建議給dapsone 100 mg/day加rifampin 600 mg/day持續三年,然後只給dapsone終身。


l          Dapsone如同其他sulfa drugs,為bacteriostatic agent。可引起allergic dermatitis(過敏性皮膚炎)、erythema multiforme (多形紅斑)、嚴重hemolysis=溶血(有G6PD deficiency者)、bone marrow aplasia (骨髓衰竭)、及可致命的dapsone syndrome (血中atypical lymphocyte增加、高燒、及exfoliative dermatitis=脫落性皮炎,停藥並給類固醇應可恢復)。單獨給藥時對lepromatous leprosy很有效,MIC為1-3 ng,morphologic index在2-3個月後就減至零。只一成細菌產生抗藥性。


l          Clofazimine為一種色素(rimanophenazine dye),可使皮膚變紅黑色,是bacteriostatic agent。


l          其他有ethionamide及prothionamide 250 -500 m g/day,是bactericidal agents,但有消化道副作用及肝毒性。Amikacin、streptomycin、及kanamycin (gentamicin及tobramycin不行)是bactericidal,但要肌肉注射。Minocycline、clarithromycin、及pefloxacin、ofloxacin等fluoroquinolones都有bactericidal effect。


l          臨床效果需數個月才開始,數年後才能治癒。但神經病變一般不會改善。


 


 


2009年9月9日 星期三

WHO對藥物治療新流感(2009 H1N1)的建議

WHO 2009-08-20對藥物治療新流感(2009 H1N1)的建議


對強烈懷疑有2009 H1N1新流感(豬流感)時


一、對症狀嚴重、進行快速之案例,要立即投予oseltamivir [strong recommendation, low-quality evidence]。視臨床反應,可以給予150 mg,b.i.d.,給更長的期間。這個建議是對所有病患,包括孕婦、新生兒、五歲以下小孩。


二、Zanamivir可用於沒有oseltamivir、或無法投予oseltamivir時、或已知病毒對oseltamivir有抗藥性,而可能zanamivir有效時。[strong recommendation, very low-quality evidence]


三、懷疑或已知有感染,不過非高危險群,又病情不複雜者,不必投予藥物[weak recommendation, low-quality evidence]。高危險群者包括孕婦、新生兒、五歲以下孩童、六十五歲以上老人、養老院居民、有各種慢性合併症者(包括有心、肺、肝疾病、糖尿病、因為有惡性腫瘤、HIV感染、或其他免疫不全狀況者)。


四、對高危險群、病情不複雜者,oseltamivir or zamamivir應該要發病後盡早開始給藥。[strong recommendation, very low-quality evidence]。


對2009 H1N1流感的預防性投藥:


一、在接觸到流感病患後,有可能會發生合併症者,可以預防性投予oseltamivir or zanamivir。這對醫護人員、高危險群、有接觸過病患的群眾都適用。[weak recommendation, moderate-quality evidence]


二、如果發生合併症的可能性很低,高危險群或醫護人員在接觸到流感病患後,不一定要提供預防性用藥。[weak recommendation, low-quality evidence]


因為接觸到不同種類流感,而發生輕度或中度症狀時,高危險群病患應該要馬上投予oseltamivir or zanamivir加M2 inhibitor(就是Amatadine or Rimantidine。但孕婦不能給予Amantadine!)。一般原來健康民眾,則不必給藥。


如果因為接觸到不同種類流感病毒,而發生重症感染時,要給予oseltamivir + M2 inhibitor 或zanamivir。


如果有散發性動物流感(如禽流感、豬流感),而發生輕度中度症狀時,高危險群病患要給予oseltamivir or zanamivir;;而原來健康民眾應該給予oseltamivir。


所有感染動物流感的重症病患,要投予oseltamivir + M2 inhibitor。


 


2009年9月4日 星期五

Campylobacter jejuni及其他Campylobacter spp. (曲狀桿菌類)

Campylobacter jejuni及其他Campylobacter spp. (曲狀桿菌類)


l        可動﹑不產孢子﹑曲型革蘭陰性桿菌。原稱為Vibrio﹐但Campylobacter不會使醣發酵﹑且其guanine plus cytosine (G plus C) DNA含量異於genus Vibrio﹐因此另成立genus Campylobacter。此屬現又分出genus Arcobacter(如Arcobacter butzleri及Arcobacter skirrowi)及genus Helicobacter(如Helicobacter cinaedi及Helicobacter fennelliae﹑Helicobacter pylori)。


l        Campylobacter、Vibrio、Aeromonas、及Plesiomonas等皆為氧化脢(oxidase)陽性,是和其他腸內菌不同處。


l        有兩種病狀﹕Campylobacter jejuni可產生腸炎﹐而Campylobacter fetus可產生腸外感染。C. fetus之表面有surface (S) layer protein可以破壞血中C3b和此菌之結合﹐因而較有抵抗力﹐促成bacteremia(菌血症)。因此S-layer protein為C. fetus之主要virulence factor。


l        Campylobacter jejuni不能耐乾燥及冰凍﹐但可在4°C﹑奶﹑水﹑及其他食物中存活7-8週﹐pasteurization及用以淨水之chlorine(氯氣)可殺死此細菌。


l        遍佈全世界。家禽(fowl)﹑家畜(cattle)﹑鼠類(rodent)都可生病而終成帶菌者﹐因此是一種zoonosis。經糞­-口及人-人傳染。是比Salmonella﹑Shigella更常見的腸道感染菌。Infectious dose(感染菌量)和Salmonella差不多﹐約700-800個細菌。可被胃酸殺死﹐在膽汁繁殖。


l        感染後血中有細菌特異性IgG﹑IgA﹑IgM抗體﹐糞中則有IgA抗體。這些抗體和人體抵抗力有明顯關係。


l        潛伏期:1-10天。視感染菌量而定。通常2-5天。


病變﹕


l        Campylobacter jejuni最常導致急性腸炎(acute enteritis)﹐就是有腹瀉﹑倦怠﹑發燒﹑腹痛等症狀。腹瀉可能會是血便。大部一週內自癒﹐未接受治療者之5-10%會復發。小孩之症狀較明顯。有時腸出血﹑腹痛﹑或發燒是唯一的症狀。


l        Campylobacter jejuni感染和Yersinia enterocolitica及Salmonella enteritidis感染相似﹐可能會有mesenteric adenitis(腸系膜淋巴腺炎)及terminal ileitis(迴腸終部炎)而似急性盲腸炎(acute appendicitis)。1%的病患會有菌血症(bacteremia)﹐有時會持續很久。免疫球蛋白缺乏(immunoglobulin deficient)之病人常有反覆持續性的及腸外感染。其他合併症包括﹕反應性關節炎(reactive arthritis)﹑膽囊炎(cholecystitis)﹑胰臟炎(pancreatitis)﹑膀胱炎(cystitis)﹑肝炎(hepatitis)﹑hemolytic-uremic syndrome(溶血性尿毒症候群)﹑IgA nephropathy﹑及Guillain-Barre` syndrome。最後者之10-40%是由C. jejuni lipopolysaccharide (O) 19 type所引起。


l        Campylobacter fetus之感染常導致全身性症狀﹐畏寒﹑發燒﹑肌痛。常由菌血症(bacteremia)而有身體各器官的感染。又常引起血管感染而引起mycotic aneurysm(細菌性動脈瘤)﹑thrombophlebitis(血栓靜脈炎)﹑endocarditis(心內膜炎)﹑pericarditis(心囊炎)。腦膜腦炎(meningoencephalitis)﹑腦出血﹑中風(CVA)等中樞神經合併症也會發生。


l        Campylobacter fetus之感染常在有其他慢性疾病者導致死亡。早期治療是治癒的關鍵。


l        其他種類﹐例如C. coli﹑C. cineadi﹑C. fennelliae﹑C. upsaliensis﹑C. hyointestinalis﹑C. fetus subsp. venerealis等都可引起感染﹐尤其是在AIDS病人。


診斷﹕


l        Campylobacters為microaerophilic﹐只需5-10% 氧氣﹐在37°C生長。C. jejuni則在42°C生長較佳。含有抗生素及血之培養劑﹐如Skirrow’s﹑Butzler’s﹑Campy-BAP皆宜。後兩者含有cephalothin﹐可抑制除了C. jejuni以外之campylobacters。


l        Campylobacters在糞便中之量多﹐通常不需先有enrichment(積菌)之步驟。且直徑只有0.3 -0.6 mm﹐ 可以透過0.45 -0.65 mm之過濾紙(filter)。因此目前分離Campylobacter最常用之方法為﹕先用filtration method除去其他腸內菌﹐然後以普通的chocolate agar在37°C可在1-4天內分離出campylobacters。血液培養則應持續兩週。


l        糞便之Gram stain﹐或新鮮糞便(兩小時內)以phase contrast或dark-field microscopy也可看出可動的細菌。


治療﹕


l        用erythromycin (250 mg, po, qid; 或小孩用 30 -50 m g/kg/day)或ciprofloxacin (500 mg, po, bid) 5-7天。Tetracycline﹑clindamycin﹑Augmentin﹑Timentin都有效。(但含有sulbactum或tazobactum之Unasyn﹑Zosyn則無效)。


l        治療要早期開始才有效。不像Salmonella infection﹐抗生素使用不會延長細菌在糞便中之排泄﹐erythromycin可在3天內消除糞便中之細菌。


l        血管感染者要治療起碼四週。


l        免疫球蛋白缺乏病人可給予fresh frozen plasma及抗生素﹐但一般病人給予免疫球蛋白無效﹐因為正常血清無C. fetus之抗體。


 


 


2009年9月3日 星期四

豬流感疫苗、季節性流感疫苗

這是主要從美國CDC網站(2009-08)得來的資訊


 


豬流感疫苗


 


台灣民眾今年需要考慮注射的流感疫苗有兩種:一是每年秋冬季開始流行的季節性流感疫苗;另一是今年特別發生的全球性豬流感(正式名稱是2009 H1N1流感)疫苗。這兩種的流感病毒因為差異很大,一種流感的疫苗不會對另一種流感有效。兩種疫苗的製造法都一樣。注射季節性流感疫苗後的保護效果約70-85%;其副作用,歷年來都有紀錄,都很輕。豬流感疫苗的效果及副作用也應該和季節性流感疫苗的一樣才對。不過因為1976年美國曾經給四千萬人注射過豬流感疫苗,結果約五百人發生Guillain-Barre syndrome,二十五人死亡,因此讓很多人心中不安。


 


Guillain-Barre syndrome(GBS)是一種急性發炎性自我免疫疾病(acute inflammatory demyelinating polyenuropathy, AIDP),導致周圍神經的神經鞘脫失,神經傳導受阻斷而發生感覺神經或運動神經的麻痺。一般由下肢開始發生麻痺感,在數小時、數日之內逐漸向上擴展,終至影響呼吸神經、自主神經等。如果及早治療,大部分病人會恢復,有一些還是會因為呼吸衰竭死亡。百分之四十的GBS發生之前,有過Campylobacter jejuni(一種曲狀格蘭陰性菌,參看)感染引起的急性胃腸疾病。1976年豬流感之後引起五百例GBS,有人以為是有這個細菌污染疫苗所引起,有人以為是病人體質特殊,對豬流感疫苗有某種免疫反應,最後並沒有結論。GBS在臨床上有六型,主要是呈現雙邊手腳神經麻痺往上體延伸(有少數是麻痺反方向的進行)、無燒、腦脊髓液典型的變化、electromyelogram上有神經鞘脫失的變化等,病程短於四星期;做這診斷還要先排除其他多種會引起神經肌肉麻痺的原因。(美國羅斯福總統於三十九歲時得病,下半身麻痺終身,當時被診斷為小兒麻痺,在2003年經再度探討,認為應該是GBS,不是poliomyelitis。)


 


該接受豬流感疫苗者


依照「誰較容易發生流感合併症、誰需要和容易發生合併症者在一起」的優先次序如下:


1.          懷孕婦女。因為流感對懷孕母親及胎兒都有壞的影響,死胎、早產、畸形等。


2.          照護六個月以下嬰兒者


3.          會接觸病患之醫護人員、急診室人員


4.          六個月到四歲的小孩


5.          五歲到十八歲有慢性疾病之小孩


6.          二十五歲到六十四歲者


7.          六十五歲以上者年紀大的人似乎對今年豬流感有較強的抵抗力,因此是有足夠全體民眾使用時,才最後給這群老人注射疫苗。


 


豬流感疫苗的副作用,應該和一般季節性流感的差不多,很輕(看以下)。不過美國神經學會也通知會員,要特別注意是否有GBS病患的增加。因為1976 年豬流感疫苗注射後出現GBS的原因並不清楚。


(台灣國光生技公司負責製造這種疫苗)


 


如何避免受到流感傳染?


l          有任何咳嗽、流鼻水、喉痛、肌痛、發燒等感冒症狀者,應該戴口罩。外科口罩既可。用久即丟棄在塑膠袋內。


l          一般健康人出外不必戴口罩,但是最好手常插在口袋內,注意不要摸東摸西。電梯、樓梯旁宜放酒精洗手液供人使用。


l          出外時可自攜酒精洗手液


l          家裡人有症狀,大家都戴口罩,可能有幫助。要常用肥皂洗手。


 


季節性流感疫苗


 


一般季節性流感疫苗有注射型的(TIV)及噴在鼻腔內的(LAIV)。注射型的是已經殺死的病毒,含有A(H3N2)、A(H1N1)、及B型三種抗原,稱為trivalent influenza vaccine (TIV)。它對今年的2009 A(H1N1)(就是俗稱豬流感)用這季節流感疫苗是無保護效果。


鼻腔內噴射的疫苗是用低溫培養病毒,使其失去毒性的流感疫苗製成,名為live attenuated influenza vaccine(LAIV)。兩者保護效果是 85% 到70%,並沒有統計學上的差異。


 


誰應該接受季節性流感疫苗?


決定誰該先注射季節性流感疫苗者的優先次序,和給豬流感疫苗的原則一樣。不過季節性流感比較容易感染年老者,因此五十歲以上者馬上排在懷孕婦女及五歲以下小孩之後。:


1.           六個月以上,五歲以下者


2.           懷孕婦女


3.           五十歲以上者


4.           有慢性疾病者(例如氣喘、糖尿病、心臟病)


5.           住在養老院或長期照護所者


6.           和容易發生流感合併症者同居者


7.           照護六個月以下嬰兒者,或和其同居者


8.           醫務人員


 


不可接受流感疫苗者:


1.           對雞蛋白有嚴重過敏者


2.           過去曾經對流感疫苗接種有嚴重反應者


3.           曾經在接受流感疫苗後六星期內出現過GBS症狀者


4.           六個月以下嬰兒(對這年齡者疫苗還沒有被允許給予)


5.           目前發燒,感到相當不舒服病情不輕者(恢復了再給疫苗)


 


Trivalent Inactivated Influenza Vaccine (TIV) 之劑量及副作用


l          TIV 是用在六個月以上者,包括各種高危險群


l          六個月以上到九歲小孩,如果在2007-2008之前,接受過只一次流感疫苗注射者,這次應該接受兩次注射。如果接受過一次以上疫苗者,這次只需要注射一次。


l          這個疫苗內的病毒已經被殺死,不可能致病


l          輕度的副作用為注射部位的紅、腫、痛;低燒,酸痛。應該是注射不久發生,只持續一、兩天而已


 


Live, Attenuated Influenza Vaccine (LAIV) 劑量及副作用


l          LAIV是用在健康、未懷孕的二歲到四十九歲者


l          二歲以上到九歲小孩,如果在2007-2008之前,接受過只一次流感疫苗注射者,這次應該接受兩次注射。如果接受過一次以上疫苗者,這次只需要注射一次


l          LAIV 是已經減低毒性的病毒,不會引起流感,但是在有些人可能會有輕度症狀


l          在小孩,輕度症狀包括流鼻水、輕度氣喘,偶而會有頭痛,嘔吐、肌痛、或發燒。


l          在成人,輕度副作用包括流鼻水、頭痛、喉痛、或咳嗽。