44. John Snow--用流行病學方法調查霍亂來源

2010年1月12日海地 (Haiti) 發生Richter Scale 7.0的大地震，52次4.5度以上的餘震，結果二十三萬人死亡，三十萬人受傷，一百萬人無家可歸，是史上有數的一大天災。這種災害之後，常常會有流行病發生。果然這幾天來又發生霍亂流行，已經死亡208人。

提到霍亂，就想到以前台灣霍亂流行時的經驗。

我的 [傳染病學發展史](以後更名為 "漫談微生物學的拓荒者"，2011年12月出版) 正寫完流行病學先驅 John Snow 傳記，附註流行病學歷史簡介及霍亂口服液治療法，不期發現以前在 Montefiore Hospital 的同事 Dr. David Nalin 是這一方面史上最有貢獻者之一！從過去的相簿找到他路經台灣，訪問父母時的相片。真希望能夠和他再連絡!!

（因為部落格內字數有限，所以簡介一流行病學發展史、及簡介二 Sir William Petty兩部份從略）。

 

John Snow (1813 – 1858)：英國人，領先主張使用anesthesia，及提升醫療衛生（medical hygiene）的醫師。 在1854年倫敦Soho區發生霍亂流行時，他用調查、統計方式找到病菌來源，被認為是流行病學（epidemiology）的開創者之一。

他生於York貧民區，九個孩子中的長子。居住處一直都在被淹水的威脅中。父親在附近煤礦工作。Snow在York讀書，十四歲時經介紹當外科醫師William Hardcastle的學徒，以後他曾經作礦工的外科醫師（colliery surgeon）。1831-1832年間倫敦有霍亂流行時，他當助理。1833到1836之間，他在附近各地當醫師助理，1836年到倫敦Hunterian school of medicine，一年後到Westminster Hospital工作，1938年成為Royal College of Surgeons of England 的會員，1844年從University of Lond on 畢業，1850年成為Royal College of Physicians 的會員。他的成就在兩個方面：一是提倡全身麻醉；另一是史上首次用流行病學方式找到霍亂流行的禍源。

他是計算出麻醉用Ether及Chloroform劑量的醫師。Queen Victoria生產九個孩子中的最後兩個時，Snow親自給她上chloroform全身麻醉：就是1853年生產The Prince Leopold, Duke of Albany (Leopold George Duncan Albert; 1853 – 1884，Queen Victoria之子，死於hemophillia)，及1857年生產The Princess Beatrice (Beatrice Mary Victoria Feodore; 以後的 Princess Henry of Battenberg; 1857 – 1944)時上過麻醉。這使大眾更能接受 “anesthesia”。他在1847年發表過有關ether的文章 “On the Inhalation of the Vapor of Ether”。1858年他死後發表了一篇更詳細的論文 “On Chloroform and Other Anaesthetics, and Their Action and Administration.”。

[Original map by Dr. John Snow showing the clusters of cholera cases in the London epidemic of 1854]

1854年八月三十一日在倫敦Soho地區發生霍亂流行。（之前其他地區已經有過數次霍亂的群突發）。之後三天之內127人死亡，以後一星期內四分之三的居民已經逃離Soho。到 九月十日 ，已經有五百人死亡，死亡率12.8%。這個流行的總死亡人數有616人。

Snow原來就是不相信當時主流的沼氣之類污穢之空氣引起霍亂、黑死病等流行病的說法（就是古希臘時期開始的miasma theory）。（細菌致病的germ theory是1862年Pasteur的實驗才確立）。他於1849年就已經發表論文： “On the Mode of Communication of Cholera”。這次Soho的流行，經過Snow以史無前例的流行病學調查，查到流行來源。1855他發表一篇更詳細的、水源引起倫敦Soho霍亂流行的研究論文。

當時Snow由Henry Whitehead牧師（1925-1896）的幫忙，和疫區的居民面談，逐漸追溯到發病的第一個病人（index case），再找到Broad Street(現稱Broadwick Street)的供水幫浦（pump）及糞坑、病人的糞便就是霍亂流行的來源。Whitehead牧師其實原來是相信miasma theory的，可是和Snow合作的結果，他也開始相信水源是流行禍源。

當時Snow的顯微鏡及化學檢查[不知道那時有什麼檢驗？]並不能獲得任何證明，但是他所做的流行病學上疾病擴散的樣式，使當地的民意協調會（local council）停用供水幫浦。此後似乎流行逐漸熄火，但是Snow 分析說，其實在停用幫浦之前，因為居民已經逃離，幫浦已經很少用，流行就已經有逐漸緩慢之勢。因此不知道停用幫浦之確實效果如何。

Snow以後再用spot map(病例的發生在地圖上用一例一點顯示的方法)呈現霍亂的例子是如何地圍繞著供水幫浦發生，還用統計學方法表示水的品質和霍亂病例數之間的關係。[筆者在當學生、intern時台灣發生El tor vibrio霍亂的流行（1960-1962），當時我和其他同學何康潔和林芳仁，到以後當任第一任衛生署長許子秋醫師的，在台大醫院隔鄰的公共衛生教學示範中心學習做實驗。我是被指定檢查：在台北淡水河水中霍亂菌和其他細菌競爭，會生存多久。那時是將霍亂菌加入一個大燒杯的河水中，再每天從這河水培養霍亂菌，看細菌會生長幾天，並和水的品質比較。當時的水品質是用水中含氧量oxygen content比較的（由公共衛生系一位外國神父指導）。順便一提，燒杯中的河水不會流動，氧氣的溶解度不能和流動的河水相比（我們當時沒有磁鐵攪拌器）；實驗重複了三次，結果是：霍亂菌在含氧量等於零的、極髒的靜止淡水河水中會活十一天。結果寫成一篇論文，給後來當檢疫總所所長的許書刀醫師看，他說這篇沒多大用處。又因為擔心當時已經走下坡的流行如果再升火，可能我們的實驗會被怪罪，因此，我花了六星期精神科實習時段下班時間再去示範中心，每天日以繼夜執行的實驗，都沒有什麼成果。後來看到菲律賓有一研究報告霍亂菌在海水中可以生存一百天]。

當時倫敦有兩家水公司，他呈現地圖，一家從Thames河上游取水供應，其區域內幾乎沒有霍亂病例；另一Southwark and Vauxhall Waterworks Company是將污穢水污染的Thames河水運送給有高霍亂發生率的居家使用。他的調查方法可以說是公共衛生及公衛地理學（medical geography）歷史上的一大進展；他是創始「流行病學epidemiology」[註一]的第一人。他的訪查記錄可以看出他查問得很仔細，再投書到Medical Times and Gazette，如下：

「在現場，我發現幾乎所有死亡例都在[Broad Street] 供水幫浦近距離之內。只有十例是很靠近另一個供水幫浦；其中五例的家屬告訴我說，他們一直都是從Broad Street的幫浦取水；其他五名死亡者中的三名是到Broad Street附近的學校上課。至於在該幫浦近處的六十一名死亡例，他們的家屬告訴我，死亡者經常或偶而飲用幫浦取得的水。結論就是倫敦這一帶地區，除非從該幫浦取用飲用水，是不會發生霍亂的。 九月七日 晚上我和當地St. James教區的管理者（Board of Guardians）說明，翌日他們就將幫浦的把手取掉」。

他再發現這個供水幫浦是在距離老糞坑只有三英尺的地方（這種糞坑是會向四周滲透糞便中的細菌的）。有一名從其他來源感染到霍亂的嬰兒尿布，曾經在這糞坑洗滌過 （這裡Snow又詳細描述這糞坑和此病家改建前後的地理關係)」。當時每一家都有糞坑，其中的污穢水經過長久時間，會分解滲透入土中。不過居家常會收集穢水倒入Thames河內，以免糞坑過滿溢出。

霍亂流行消失後，政府將Broad Street的幫浦把手換了[只換幫浦把手，沒有再擇地另挖供水井是沒有用的，只能暫時不讓人使用，期待以後內部的霍亂菌會消失。1990年代後期，花蓮一中學曾經有過shigellosis群突發，當時查出飲用水井可能和廁所太靠近（記得還是有六、七公尺遠），可是建議改挖飲用水井在更遠的地方，又增加屋頂儲水池的水中氯，徹底消毒，消滅了該次shigellosis突發]，表示政府接受Snow的調查結果。可是事後他們又拒絕接受Snow的說法，因為如此將是表示接受有糞口傳染的途徑（feco-oral transmission），太噁心了！

英國現在有John Snow Society，每年會有Annual Pumphandle Lecture，並舉行象徵性的取換幫浦把手的儀式。

John Snow是吃素、絕對禁酒、又只喝煮過的水，一生沒有結婚。四十五歲時中風死亡。他也發表過一篇 “On the adulteration of bread as a cause of rickets”. Lancet 1857;ii:4–5. (reedited in : Int J Epidemiol 2003;32:336–37.)

[在倫敦Broadwick Street 的沒有把手的John Snow memorial，以及喝酒的public house。其實Snow是不喝酒的！原來的幫浦地點已經用紅花崗石蓋住]

John Snow在2003年英國醫師的票選中被選為是史上最偉大的醫師。在2001年University of Durham's Queen's Campus 設立John Snow College。

[註三：霍亂的口服治療法 Oral Rehydration Therapy=ORT: 霍亂是五歲以下小孩的第二大死亡病因，17%；肺炎是第一，19%。ORT是用口服含鹽及糖的液體，治療嚴重腹瀉引起的脫水症狀的方法（例如霍亂及Rotavirus感染）。

人體在正常情況都有等滲透壓的體液（isosmotic fluid）分泌入腸管，然後都會被吸收。這些液體含有高濃度的鈉離子（sodium），約142 mEq/L。正常人每天會分泌20-30 gm的鈉離子。如果有嚴重腹瀉，這些鹽分就會流失，導致嚴重脫水而死亡。雖然靜脈注射補充水分可以救治脫水，最方便的治療法就是用口服法補充水分及鹽分。在應急時，可以用加鹽的米漿水（rice water，將米煮到完全溶解成米漿者）、加鹽的養樂多飲料、或蔬菜湯雞湯加鹽。應該避免的是普通的soft drinks、fruit drinks、甜的茶、咖啡、或高濃度糖水飲料，因為它們會利尿，或它們的高滲透壓會吸引出更多水分到腸管內，使腹瀉惡化。

很簡單的自製治療液體是一茶匙（表面要平的）鹽分，八茶匙糖，120cc的橘子汁加入一公升煮開的水中，再加zinc sulfate solution（也有zinc tablet）對小孩非常重要。如果使用245mmol/L糖份及鹽分濃度(Sodium Chloride 2.6 gm/L + glucose 13.5 gm/L + Potassium chloride 1.5 gm/L + trisodium citrate 2.9gm/L)[這濃度比過去所用的的311 mmol/L低，效果好多，可以減少30%嘔吐及25%腹瀉量]。

鈉離子從腸管被吸收分成兩階段，首先是在腸細胞面對腸管的一面，要靠SGL1 protein (Sodium-dependent glucose cotransporters)由糖及鹽共同傳遞到細胞內（關鍵點是：沒有糖份，鹽分就不會被吸收）；然後再經過sodium-potassium pump的active transport進入細胞外體液內。

腹瀉的水分補充療法原來始於2500年前印度醫師Sushruta，他使用的是米漿水加椰子汁加紅蘿蔔湯。到1831年 William Brooke O'Shaughnessy 開始使用靜脈注射intravenous fluid therapy (IV)，效果很好，死亡率從70%降到40%。1950年代後期印度的Dr. Hemendra Nath Chatterjee開始用口服液體，但因為沒有理論基礎，沒有被廣泛地接受。到1960年代初，美國的Robert A Crane發現了sugar-sodium co-transport的機轉，同時其他醫師也發現霍亂時腸壁細胞並沒有被破壞，吸收功能應該完整。美國海軍Dr. Robert A. Phillips [1906-1976，第二次大戰時研究在戰場如何評估身體體液流失量。戰後主張成立台北台大醫院隔壁的US Naval Medical Research Unit-2（NAMRU-2，1955)及Cairo的NAMRU-3(1946)。經歷埃及霍亂流行之後，他改善靜脈治療法及ORT。他是以後在台北美國辦事處1990年我見過面的Hope Phillips的先生] 開始使用加糖份的鹽水，大大地增加了治療效率。

1971年Bangladesh Liberation War時霍亂流行，因為靜脈注射液體用罄，Dr. Dilip Mahalanabis分發oral rehydration salts (ORS) 給350,000難民營。超過三千霍亂病患被治療，死亡率從靜脈注射時的30%減少到3.6%。在1980到2006年間，估計ORT每年將死亡人數從五百萬減少到三百萬，將原來是五歲以下小孩的第一死亡原因--霍亂--降到現在次於肺炎的第二位。這個治療的成績被稱為可能是二十世紀最重要的醫學發展。

對這個發展很重要的一位貢獻者，是Dr. David Nalin，他在美國Bronx Montefiore Hospital做完第一年住院醫師之後，1968年到Pakistan-SEATO Cholera Research Lab，當緬甸邊界發生霍亂時，他在森林的帳篷小醫院，想出ORT的供給量和腹瀉量相同的話，應該效果會很好。結果他和同年的同事Richard A. Cash共同改善ORT。他們的成果迄今 可能已經救了五千萬病患。為此，2002年的第一屆Pollin Prize for Pediatric Research頒發給Dr. Norbert Hirschhorn （1933- ，在開發中國家為小孩、婦女服務的醫

師、詩人）、Dr. Dilip Mahalanabis、Dr. David Nalin、以及Dr. Nathaniel F. Pierce。2006年泰國的 Prince Mahidol Award又頒給Dr. Richard Alan Cash、Dr. David Nalin、以及Dr. Dilip Mahalanabis （為公共衛生分野的貢獻），以及給Dr. Stanley G. Schultz (醫學方面的貢獻)。[Dr. David Nalin，1941- ，是我在Montefiore Hospital當第一年住院醫師時的同事。他要到Pakistan之前經過台北，訪問我的父母親，留下這兩張珍貴的相片。我是複習這一節時，看到他的名字查到舊相片的！]。