New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1)--追加 [後記]

New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) 是去年底在一位病人身上的革蘭陰性桿菌致病菌(Klebsiella pneumoniae)內發現的一種新酵素。這酵素可以分解我們平常使用來治療細菌感染的抗生素，例如penicillins、cephalosporins、carbapenems、aminoglycosides、甚至fluoroquinolones。因此帶有這種酵素的細菌引起的感染，沒有幾個好抗生素可以用來治療（現只知有兩個: colistin及tigecyclin，另一個GSK299423正在研發中），所以大家都叫這些細菌「毒性很強」、「超級細菌」。

因為這細菌是在這位去過印度首都新德里（New Delhi）血液透析治療過的瑞典病人身上分離出來，以後又在印度的三位病患身上發現，因此稱為New Delhi metallo-beta-lactamase。（印度政府很氣，擔心會影響觀光生意，不過以前有很多病名是用地方名稱呼的，例如Hong-Kong flu。有些印度醫學界人士還是指責印度醫師濫用抗生素，以致有這種抗藥性強的細菌出現。其實一到印度醫院治療就常會染上這細菌，確實也會令觀光客卻步）。

 [Penicillins （左)、cephalosprins (中)、carbapenems (右)  都是屬於beta-lactam---因為結構中有四方形的beta-lactam ring 。Penicillin及 cephalosprins六零年代就開始常用，藥廠再研發出它們的衍生物，成為一大群治療感染症病患很有用的救命藥。之後，有些細菌細菌就產生可以分解這些beta-lactam的酵素（使其失去效果），稱為beta-lactamase(字尾有ase就是「會分解的酵素」的意思；=會分解carbapenem就叫做carbapenemase)。藥廠就再研發出carbapenem這一類的廣效、好用的抗生素，這是從一種黴菌Streptomyces cattaleya分離出來的抗生素 thienamycin 的衍生物。細菌內可以分解 cephalosprins 及 penicillins 等的beta-lactamase 對它無作用，所以carbapenem 類抗生素是近二十年來最有效、有用的治療嚴重感染症用藥。Aminoglycosides 則是專治革蘭陰性菌的抗生素，已經用三十年以上了；很有效，但以腎毒性著名。Fluoroquinolones則是更新的藥，對各種細菌的療效更廣，用來對beta-lactams有過敏的病人最好；肌腱炎是重要的副作用]。

[所有地球上生物，包括細菌，都有延續生命、繁殖種族的本能，因此細菌會持續生出各種新的抗藥性機轉，設法繼續生存；藥廠也要一直研發新抗生素對抗它。如果人類濫用好的抗生素，有可能藥廠會來不及製造新藥抑制新出來的抗藥菌。不過，另一方面，因為怯用廣效的好抗生素，而讓感染症病患死亡，則是很可怕的「醫療」。普通感冒不用抗生素，但是要先確認不是更嚴重的感染症] 。

病人身上的細菌很容易經觸碰（contact），被帶給其他人。自從2009年十二月首次發現之後，已經在印度各地、Pakistan、英國、美國、加拿大、日本（一位觀光客到醫院治療過，帶這種細菌回日本，不過已經治癒）、台灣（2010/10/3的報紙！去過印度遭槍傷，入院治療過的人，沒病，但腸內被驗出帶此菌。表示印度醫院可能到處都有）。

 

NDM-1是酵素的名稱，製造出這個酵素的細菌基因叫做 blaNDM-1 。最令人關心的是這個blaNDM-1基因是在細菌內質體（plasmid）上，因此會有horizontal gene transfer(水平基因轉移)，就是說：會從原來發現的Klebsiella pneumoniae傳播到其他種細菌（一般是革蘭陰性菌），例如大腸桿菌（Escherichia coli）之類的Enterobacteriaceae。到2010年三月大多數在印度孟買（Mumbai）對carbapenems有抗藥性的細菌都是有這個基因的。四月在印度Chennai市就有三株Acinetobacter baumanii帶有blaNDM-1被分離出來。

[Plasmid是在細菌內和細菌原有的DNA不同，在細菌內的、似乎是病毒般的環狀DNA，可以經過細菌之間的相結合（conjugation），傳遞、散播其質體給其他細菌]。

美國CDC的人認為NDM-1陽性革蘭陰性菌的危險性，和已經早就是院內感染菌的、抗藥性強的葡萄球菌methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA）感染比較並不可怕多少。院內MRSA也是只有vancomycin、linezilid、tigecyclin等幾個抗生素可以用以治療。美國常見的社區MRSA (=CA-MRSA；CA＝community-acquired)還可用trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim) 、doxycycline (Vibramycin)、clindamycin (Cleocin)。

診斷是否有這種細菌的感染，就要先分離出致病菌、做藥敏性測試。如果對上述各種抗生素都有抗藥性，再加上最近幾個月內去過印度、去過印度醫院、或和印度醫療人員接觸過，就可以幾呼確定。再做基因測試（問台灣疾病管制局）。

對NDM-1感染可以使用的抗生素，已知有Colistin及tigecyclin。

Tigecyclin（Tigacyl）（Wyeth藥廠）是2005年研發出來對MRSA、Acinetobacter baumanii、NDM-1有效的抗生素。是新一類抗生素，稱為glycylcyclines，和四環素（tetracycline，一般劑量是500 mg, q6h＝每六小時一次）相似，是四環素的一種minocycline(一般劑量是100 mg, bid＝每天兩次＝每十二小時一次) 的衍生物。 Tigecyclin 是結合細菌的30S ribosomal subunit，抑制細菌製造其蛋白質（protein synthesis inhibitor），因此是 bacteriostatic（bacteriostatic 的抗生素本身殺不死細菌，只能抑制細菌，而靠病人體內的白血球吞噬殺菌；因此白血球有缺陷，無法有效殺菌的病人用此藥效果不佳---這包括使用類固醇者。四環素類都是static agents）。對複雜的皮膚及其鄰近組織感染（complicated skin and skin structure infections ＝cSSSI)的治療效果不亞於vancomycin 或aztreonam；對腹腔內感染（complicated intra-abdominal infection =cIAI）則不亞於imipenem/cilastatin （腹腔內感染有很多厭氧菌；表示這抗生素對厭氧菌也有效）。對MRSA、Stenotrophomonas maltophilia、 Haemophilus influenzae、Neisseria gonorrhoeae (MIC 高達2mcg/mL者)，以及目前很頭痛的多抗藥性Acinetobacter baumannii 都有用。不過對「毒性」強的Pseudomonas spp. 或Proteus spp 則無效。

Tigecyclin 的劑量是：第一劑（loading dose）100 mg, iv (慢慢點滴30-60分鐘)，以後50 mg, bid （＝每天兩次＝每十二小時一次）, slow iv drip。有肝病者劑量要減少；但腎機能有障礙和劑量無關。小孩還不能使用（安全性不明）。不能口服（不會吸收）。

副作用和四環素相似，腹瀉、噁心、嘔度（一般是頭兩天，只是輕度的）。其他就是注射處會痛、心跳會變化、可能會受對此抗生素有抗藥性的細菌感染。懷孕者及小孩最好不用，因為會對小孩嬰兒的牙齒骨骼發育可能有影響。對院內肺炎、diabetic foot infections 治療後死亡率可能增加。

Colistin 是polymixin E。對大部分革蘭陰性菌有效，對有多種抗藥性的綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、Acinetobacter、NDM-1是最後一線的藥物。有兩種: colistin sulfate及colistimethate sodium (colistin methanesulfonate sodium及colistin sulfomethate sodium；後者比較容易被水解)。

• Colistimethate sodium可用來治療cystic fibrosis病患最常見的Pseudomonas aeruginosa infections，最近常用來治療multidrug-resistant Acinetobacter infection。也曾用來治療Acinetobacter baumanii and Pseudomonas aeruginosa meningitis/ventriculitis （要intrathecal、 intraventricular injection。也可用於carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii。

 • Colistin sulfate可用於治療intestinal infections，或抑制腸內細菌，也常用做外敷藥、耳內藥水。

兩者都可用於靜脈注射。因為製造商不同，劑量單位也不同，容易混亂： Colistimethate sodium by Axellia (Colomycin injection)用international units； colistimethate sodium by Parkdale Pharmaceuticals (Coly-Mycin M Parenteral)用milligrams （colistin base）:

• Colomycin 1,000,000 units ＝ 80 mg colistimethate;

• Coly-mycin M 150 mg "colistin base" ＝ 360 mg colistimethate ＝ 4,500,000 units.

Colomycin通常用1- 2 million units q8h (BW>60 kg 又腎機能正常者）。Coly-Mycin通常用2.5 to 5 mg/kg /day (colistin base) = 6 to 12 mg/kg/day colistimethate sodium。 60 kg 男性用Colomycin劑量 240 - 480 mg of colistimethate sodium；不過Coly-Mycin則用360 to 720 mg of colistimethate sodium。

可使用最高劑量（maximum dose）是： 480 mg for Colomycin；720 mg for Coly-Mycin。因為是五十年前研發的古藥，每個國家藥名都不一樣，都沒有好的管制。

Colistin和 rifampicin 合用可能有加強的效果（有in-vitro synergy）；和 antipseudomonal antibiotics也可能有加強效果（synergy）。 Colistimethate sodium aerosol (Promixin; Colomycin Injection)在英國用來治療pulmonary infections，普通劑量是1 - 2 million units (80 – 160 mg) nebulised colistimethate一天兩次。

Colistin會破壞細菌表面membrane，是bactericidal （和bacteriostatic 相對，此藥本身可以殺死細菌）。抗藥性之規定國際間也不一致： 法國The Société Française de Microbiologie 用 2 mg/L 做為分界；英國British Society for Antimicrobial Chemotherapy用<4 mg/L。美國沒有規定。

對Colistin一定有抗藥性的細菌包括Gram negative cocci: Proteus、Providencia、Serratia、Edwardsiella、Neisseria gonorrheae and Neisseria meningitidis、Moraxella catarrhalis、Helicobacter pylori、Brucella、Elizabethkingia meningoseptica、Chryseobacterium indologenes、Burkholderia cepacia、Some strains of Stenotrophomonas maltophilia。

抗藥性不一定者如後： Aeromonas、Vibrio、Prevotella、Fusobacterium。

腸管吸收不佳，因此要用注射的。

Colistin從體內排泄只知道不是從腎臟，但機轉不明。腎毒性、神經毒性是高劑量時會發生，但似乎是暫時性的，劑量減少或終止就好轉。 160 mg colistimethate IV q8h （＝每八小時一次） 時腎毒性很少（比aminoglycosides少）。曾用過六個月，沒有毒性。吸入性藥物有可能發生bronchospasm，可用 beta2-agonists（例如salbutamol）或用 desensitisation protocol。

 

後記: 一位台灣攝影師到印度，十月三日受槍傷入印度醫院，結果返台後發現腸內(就是糞便細菌培養)有NDM-1細菌。所幸根據十一月三日的報導，疾病管制局已經追蹤檢查該病患隻糞便三次<已經查不出這種帶有 NDM-1 的 Klebsiella pneumoniae。

更新日期:2010/11/03 04:11

〔自由時報記者王昶閔、陳慧貞／台北報導〕衛生署疾管局公布，我國首例NDM-1超級細菌帶菌者，在經過為期三週的追蹤檢驗，體內NDM-1腸道菌已自然消失，被正常腸道菌所取代。

 

已被正常腸道菌所取代

 

衛生署十月四日公布台灣首例遭受俗稱超級細菌的NDM-1肺炎克雷白氏菌感染的病例，帶菌者是在印度遭受槍傷的我國攝影師，但屬健康帶原，未發生感染，當事人在槍傷復元後出院返家，並接受追蹤。

 

連續三次檢驗皆呈陰性

 

疾管局指出，該名帶菌者返家後，衛生所及疾病管制局人員皆定期前往個案住家關懷其健康狀態及環境清潔消毒情形，了解個案平時確有落實自我健康管理，做好個人衛生。

 

疾管局表示，日前該個案經連續三次檢驗，肛門拭子檢體之NDM-1腸道菌檢驗均為陰性，顯示在他腸道內的NDM-1肺炎克雷白氏菌在無抗生素壓力的情形下，已被正常腸道菌叢取代而消失。

 

攝影師昨天表示：「這是意料之中的事。」體內病菌全無，槍傷傷口也在復元中，從原本太辣、不好消化的食物不能吃，現在也漸漸恢復到不忌口，唯刺激性食物少碰，畢竟是槍傷。

 

唯病患傷勢痊癒須半年

 

不過，攝影師說，現在稍微咳嗽一下，傷口還是會痛，睡覺也只能平躺，一側身牽動傷口還是會作痛，也不能提重物，估計槍傷傷勢痊癒至少還要半年。

 

疾管局指出，將持續積極透過通報、監測，及時採取適當的防治措施，並加強推動醫院落實相關感染控制措施，及提升抗生素合理使用等作為，以防範NDM-1及其他抗藥性細菌的傳播。

 

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