49. Joseph Lister 及其他外科祖師爺們, Part 2 of 2

[上接 Joseph Lister, Part 1 of 2:

 http://tw.myblog.yahoo.com/ccshsu-clement/article?mid=8199&prev=-1&next=8194 ]

[當時的手術情景]

Lister開始洗手，穿乾淨的衣服。當時的外科醫師以為衣服沾滿血液是外科名醫的一種象徵，當然對Lister的作法斥之以鼻。當時Nightingale已經知道潔淨可以減少醫院病患感染死亡的機率，但是其原因不明。1860年他成為Glasgow Royal Infirmary的外科教授。他看到朋友給的Pasteur的fermentation論文，因為有空氣中的酵母菌，可以在厭氧狀態發酵，才會成酒。Lister立即想到如果是空氣中某物質引起感染，這些可能設法預防。Pasteur已經有低溫消毒法，可是手需要用適當的化學物質。[其實當時已經有Semmelweis、Wendell Holmes、Alexander Gordon等人puerperal fever的研究及報告，但是都被忽略了！]。

他也觀察到醫師助產後比助產婦（midwife）助產時有更多的感染；而醫師常常比助產婦更少洗手，又常常開完一刀之後馬上又開另一個刀（可能是膿包引流！）。他已經聽說carbolic acid（石炭酸，現稱phenol）可以用作有效的污水消毒劑（在Carlise的污穢水＝ sewage用carbolic acid處理後，當地牛羊群的寄生蟲病就減少），對人的皮膚也無害。1865年開始用carbolic acid洗雙手、手術器具、以及手術時使用的繃帶；發現用carbolic acid棉棒擦傷口可以減少感染。他也用carbolic acid 噴灑在空氣中，殺死其中的細菌（carbolic spray）；又要求手術器具不要用多孔性的質料。經過一年以上的試驗、改良，Lister已經有足夠的結果顯示他的方法是成功的。他將結果於1867年發表在The Lancet。又在1867年九月的The British Medical Journal 發表一系列的論文 “Antiseptic Principle of the Practice of Surgery” (Volume 90, Issue 2299)，報告他的Glasgow Royal Infirmary可以維持九個月都沒有手術後感染。

他沒有忘記這些成功是要歸功於Pasteur的研究。於1874年二月，他寫信給Pasteur稱讚、感謝他傑出的研究，證明了germ theory，因而能夠建立antiseptic system。 “thanks for having, by your brilliant researches, proved to me the truth of the germ theory. You furnished me with the principle upon which alone the antiseptic system can be carried out.”。

論文發表兩年後，他回去Edinburgh，升任為他的岳父擔任三十年的Professor of Clinical Surgery。他在該地使用他的antiseptic procedures，結果也是非常的亮麗。可是醫師們接受這種新方法的速度還是很緩慢，不願花時間作這些 “carbolic treatment”的準備，或是不願相信眼睛看不見的細菌會引起感染、死亡。有些醫師試用結果不佳，因為方法不對（這原因有一部份是因為Lister的方法複雜，又持續地在改良他自己的方法）。同時他的方法會增加費用。

不過在以後十二年間，醫師們逐漸採納的手術消毒法。丹麥、德國首先採用，結果非常好。德國Munich的手術後死亡率從80%降到幾乎零！尤其因為法德戰爭，德國一直都在試驗如何做aseptic surgery，對Lister的結果很有興趣。到1875年他已經受到歐洲各國的一致讚揚，可是1876年到美國，只有在波士頓、紐約被重視。到1877年他成為倫敦King’s College Hospital的外科教授，1877年十月二十六日他做公開的antisepsis surgery，英國本國的醫師則才開始接受（Edinburgh還是被認為是一個地區而已，倫敦才是中心！）。再兩年後，Lister的antiseptic surgery已經由全球公認，他的演講常常都會有近四百人聽講。

他繼續發現消毒過的物質可以留在體內，而研發將斷裂的骨骼用消毒過的銀線結合，可以留在體內；又發現消毒過的catgut (羊腸線)可以用來縫合體內組織，它會被組織吸收（以前絲製的體內縫合線要一端露出在體外，以後抽出，抽出時可能會引起組織的損傷）。他也用消毒過的橡皮管留在體內（首次是用在Queen Victoria）。

（左圖：六十九歲時）

1883年，Queen Victoria授他爵士位， 1897年又授以Lord Lister of Lyme Regis頭銜。1902年獲得Order of Merit（他是第一次OM十二人之一），又成為Privy Councillor （英國皇室的諮詢委員；以前有很大的權限，現在由內閣取代）。以後，他又任很多聲望很高的職位，包括：Vice-President of the Royal College of Surgeons、President of the Royal Society、及President of the British Association for the Advancement of Science。1891年British Institute of Preventative Medicine原來以Edward Jenner命名；到1903年改名為Lister Institute。他深信宗教，溫文、謙虛，不追求社會地位或錢財，World Book Encyclopedia 描寫他： “Throughout his life, he remained a gentle, shy, unassuming man, firm in his purpose because he humbly believed himself to be directed by God”。

他的妻子一直都是他實驗、寫論文時的有力助手，1892年一起旅遊時在義大利去世，以後他也退休，對寫作失去興趣，又中風，1912年八十四歲時在家中逝世。

1879年推出的Listerine mouthwash就是用他的名字；細菌屬名Listeria （L. monocytegenes）是1940年J.H.H. Pirie用Lister命名的。1965年英國發佈兩個以他為肖像的郵票。Glasgow Royal Infirmary有Lister Building，內有cytopathology, microbiology 及 pathology departments。

在英國公共場所立有紀念碑的外科醫師只有兩位，Lister的在倫敦Portland Place。（另一位是John Hunter，1728-1793，是當時最有名的外科醫師，主張仔細觀察、使用科學的方法。Hunterian Society就是以他為名）。Glasgow的Kelvingrove Park也有他的銅像。1901-1904年的Discovery Expedition將南極Royal Society Range最高峰命名為Mount Lister。

[資料來源：Ann Lamont : Joseph Lister: father of modern surgery. Creation 14(2):48–51, March 1992；Wikipedia]

 [註四：Crawford Williamson Long (1815-1878) ---用ether做外科全身麻醉（Surgical anesthesia）。[參看「醫學史上十大發現」：http://tw.myblog.yahoo.com/ccshsu-clement/article?mid=7429&next=7417&l=f&fid=82]

[註五：Justus von Liebig (1803 – 1873)，德國化學家，對農業化學、生物化學、有機化學有很大的貢獻。他設計出現代化的以實驗室為主的教學方式，因此被認為是歷史上最偉大的化學老師。他發現氮素是植物必需的營養；又制訂Law of the Minimum（「植物的生長受到供應量最少的生長所必需礦物質成分的限制」）；又發明從動物肉中提煉出主要營養（meat extract）的方法，而建立Liebig Extract of Meat Company，他逝世後推出商標名為Oxo之boullion cube (肉丸)。他生於中產階級家庭。十三歲時，北半球因為1815年印尼Sumbawa島上Mount Tambora發生一千六百年來最大的火山爆發（VEI ＝ volcanic eruption index 7，噴出100立方公里多的火山灰），以致1816年全球氣溫平均降低攝氏0.4-0.7度，北半球發生 “Year Without A Summer”、 “volcanic winter”、 “Poverty Year”，沒有夏天，穀物生長不良，而發生飢饉。這經驗影響他以後的工作目標；而因為他在農業、肥料方面的發現、發明，1816年的飢饉被稱為 “the last great subsistence crisis in the Western world"(「西方世界最後一次的大飢饉」)。

[年輕時的Liebig]

他在Bonn大學受教育，以後到Erlangen、巴黎，於21歲時由Alexander von Humboldt介紹，成為University of Giessen之教授，在該處他建立了世界第一個化學學院。1852年接受King of Bavaria任命到Munich大學，以後一直在該校，直到1873年去世為止。他的學生來自德國各地、英國、及美國，尊稱他為Doctorvater （德文Vater = father）。1832年他創立期刊Annalen der Chemie，是影響力最大的德文化學期刊；在他去世後正式改名為Justus Liebigs Annalen der Chemie.

他發現氮素，以及空氣或土壤、礦物質中的二氧化碳就是植物的最重要營養，是以ammonia的形式由植物根部進入植物，而開始使用化學方法製造植物的肥料，以代替動物的糞便之類自然肥料。現在，製造氮素是世界化學工業主體。他發現的 Law of the Minimum成為現在配製肥料成分的原則；他又發明了vapor condenser，稱為 Liebig condenser；又發明鍍銀（silvering）的方法。他利用化學方法於植物生理的觀念影響重大，他說，「有機物質已經不是只經過生物才可能合成，我們也能夠在實驗室製造」， “...the production of all organic substances no longer belongs just to the organism. It must be viewed as not only probable but as certain that we shall produce them in our laboratories. Sugar, salicin [aspirin], and morphine will be artificially produced.” [Liebig and Woehler (1838)]。

1953年德國發行用他肖像的郵票。第二次世界大戰之後，Giessen大學正式改名為"Justus-Liebig-Universität Giessen"。他主要的著作有： Organic Chemistry in its Application to Agriculture and Physiology (1840)，Organic Chemistry in its Application to Physiology and Pathology (1842) ，以及Familiar Letters on Chemistry (1843) ]

 

 

49. Joseph Lister 及其他外科祖師爺們 (Part 1 of 2)

這一段會簡介：外科無菌手術歷史；Sir John Pringle；Ambroise Paré；Jonathan Letterman；William Stewart Halstead；Harvey Cushing；Walter Dandy；Crawford Williamson Long；Humphrey Davy 等外科祖師爺們，以及Justus von Liebig

自古，醫師、醫療師都很注意有防腐、防感染的物質。埃及的屍體防腐師（embalmer）用樹脂（resin）、石腦油（naphtha）、液體樹漆（liquid pitch）、蔬菜油（vegetable oil）、香料（spice）等物質。波斯法律規定飲用水要放在發亮的銅容器(很多銅化合物有殺菌作用)。古希臘羅馬人瞭解酒、油、醋等可防腐。Hippocrates（BC460-377）用酒、醋敷傷口。東南亞及秘魯用香脂（balsam）作防腐消毒劑，在中古時期傳入歐洲，一直用到十九世紀。

十三世紀著名的醫師Theodoric Borgognoni (1205–1298，又被稱為Teodorico de'Borgognoni或Theodoric of Lucca，手術用消毒劑及止痛劑留名)用浸漬在酒內的繃帶以防腐。Sir John Pringle [1707-1782，蘇格蘭醫師，被稱為Father of military medicine—更早有十六世紀的Ambroise Paré (註一)及十九世紀的Jonathan Letterman（註二)也有類似的稱呼] 寫過一系列文章 “Experiments Upon Septic and Antiseptic Substances”，首次用 “antiseptic”一字。1766年Genevieve Charlotte d'Arconville (1720-1805)使用mercuric chloride消毒防腐。自從1811年Bernard Courtois (1777-1838)發現iodine之後，碘成為最常用的傷口消毒劑。

可是外科手術之後的感染，這些消毒劑都無用。例如十九世紀複合性骨折（compound fracture）後之截肢手術，會有40-45%死亡率。1846年開始全身麻醉之後，手術時間延長，感染更多。 外科醫師的手只能用消毒劑洗淨。1886年Bloodgood發明橡皮手術用手套；到1890年美國醫師William Halsted （註三）開使用橡皮手套以免她的一位護理長的手受消毒劑的刺激。以後橡皮手套成為手術必用。

手術時護士的服裝很早就有規定，但是醫師則是穿著普通衣服，戴上到胸部高、賣肉者常用的圍巾，以免他自己的衣服弄髒！手術室是開放的手術講堂，以便學生們見習。手術時不戴手套，器具也沒有無菌的觀念，(會從口袋掏出一把手術刀使用，手忙就用嘴巴含住手術刀! Wow！)，外科醫師也不理會清潔與否。檢查病人或手術前也不洗手。衣服上有血、膿還被認為是很吃香的手術醫師。[資料來源：discoveriesinmedicine.com, Antisepsis]

[註一：Ambroise Paré: 1510–1590，是鄉下工匠之子，未受過教育，卻成為十六世紀最偉大的外科醫師，被稱為 “Father of Modern Surgery”。他以手術技術及對病人的同理心態度著稱。他有謙虛的信條： “I dressed him, God cured him”。他出生的時代，醫師們認為外科手術是不值得他們下手的「低級」作業；他們讓理髮師做這種工作，稱他們為barber-surgeon。Paré年輕時就在法國鄉下當理髮師的學徒，十九歲時到巴黎Hôtel Dieu Hospital當外科學生。1536年升到master barber-surgeon地位的時候，他參軍當外科醫師。以後三十年，他斷斷續續地在軍隊裡工作，同時，以他的文章以及優秀的手術技術、和「賤貴不分、一律平等」的態度，發展出自己興旺的醫業。在他結束職業生涯時，已經擔任過四位法國國王的御醫。

Paré注意觀察事物，又很有創意。在1536-37法國義大利之戰役，圍困Turin市時（這個義大利九十萬人口的都市Turin，以Shroud of Turin--有耶穌影像的壽衣著名），做出了他第一個重要的發現。當時戰場新出現的槍傷，被認為是有毒，而例行地使用滾燙的油處理。有一次用完了油的時候，他簡單地敷上油膏包紮。結果發現病人情況很快地改善。他於1545年將這項革命性的處理法寫成文章發表: “Method of Treating Wounds”，使其他外科醫師也改用這方法。Paré的第二項發現就是將截肢時出血的血管用線結紮止血 (ligation)，於1564年發表: “Treatise on Surgery”。當時正好已經出現了從拉丁文翻譯成法國普通語言的Andreas Vesalius權威性解剖學教材，Paré在他的文章裡，引用大量的Vesalius解剖學內容，使這篇文章給其他像Paré一樣不會讀拉丁文的「無知」barber-surgeons都可以閱讀。

Paré又提倡massage酥軟肌肉；設計各種義肢、假眼珠。在婦產科方面，他提倡從腹腔外轉移胎位的方法；又在子宮出血時早期催生。他將這些發現發明都寫成普通話的文章，盡力提升barber-surgeon們的知識及地位。

[註二：Jonathan Letterman: （1824–1872）美國外科醫師，使軍隊裡的醫療工作組織化，在美國內戰時期（1861-1865）救回了數以千計的傷患。他被稱為 "Father of Battlefield Medicine"。他生於 Canonsburg, Pennsylvania，父親是知名外科醫師。1849年畢業於Jefferson Medical College。同年擔任陸軍的assistant surgeon。一直到1861年他在Florida, Minnesota, New Mexico Territory, Virginia的Fort Monroe, California等地服役，多半是對印地安人的作戰。

他的弟弟William Henry Letterman和Charles Page Thomas Moore在1850年照顧類傷寒流行生病的同學，於1852年二月十九日創立了以 “great joy of serving others”為主旨的Phi Kappa Psi fraternity社團；和Jefferson另一個Phi Gamma Delta fraternity被稱為Jefferson duo。

內戰時，他被調派到北軍主力Army of the Potomac，任命為少校medical director of the Department of West Virginia。五月上任，一個月之後，他被Maj. Gen. George B. McClellan授權改組軍隊的醫療系統，到九月他已經設立前線急救站，做傷患分類（triage）；設立機動性野戰醫院，醫院間有急救運送部隊；又設計了有效的醫療用品供應線；又使這些直接由醫療隊管制。

Letterman的這些改革在1862年Battle of Fredericksburg，有一萬兩千名傷患時顯現出其效率。1864年三月，美國以國會條例（Act of Congress）訂為美國軍隊必須遵照的醫療系統。在1863年三月，內戰中最慘烈的Battle of Gettysburg三天的戰役中，北軍有一萬四千名傷患，南軍敗退時留下六千八百名傷患，都在Gettysburg附近的農場照顧，被稱為"Camp Letterman"。1964年他退役，到舊金山，1866年寫回憶錄 “Medical Recollections of the Army of the Potomac”。從1867年到1872年擔任舊金山的coroner（驗屍官）。在他的妻子Mary Digges Lee Letterman去世後，他患了嚴重的憂鬱症，重病後才四十八歲在舊金山去世，和妻子同葬在Arlington National Cemetery。當地的軍醫院改名為Letterman Army Hospital。

[註三：William Stewart Halstead: (1852 – 1922)，美國外科醫師，強調衛生；早期就提倡全身麻醉；又發明數個新的手術法，是美國史上重量級的外科前輩。因為要試cocaine的麻醉效果，結果中毒，以後又對嘛啡上癮。他生於紐約市。父親在Halsted, Haines and Company就業。他到十歲都接受家教，以後到麻省Monson的寄宿學校。 他不喜歡這學校，甚至逃學，而被送到麻省Phillips Academy，1869年畢業。（這是很有名望、為準備入大學的學校，又名為Phillips Andover 或Phillips Academy Andover, PA, PAA）。他進入Yale College，當時任美式足球隊長、又是棒球、伐船隊員；1874年進入Columbia University College of Physicians and Surgeons，1877年得MD學位。畢業後進入New York University當住院醫師，介紹病歷上的體溫、脈搏、呼吸表（TPR sheet）。然後到歐洲隨眾多著名外科醫師見習，如Chiari, Zuckerkandl, Schneck, Billroth, Braun, Wölfler, Mikulicz, Kölliker, Stoehr, von Bergmann, Volkmann, Schede, Esmarch, 及 Bassini等人。1880年，他回到紐約，六年之間很努力，在六家醫院開刀，又是非常有魅力的老師。1882年他給母親在廚房桌上做美國最早期的膽囊切除。他也是美國第一個做輸血（他的妹妹產後失血，他前往訪視後，斷然抽出自己的血，給她輸入後再給她開刀救回生命---幸好血型相同！）。

在1884年十月，他看到Carl Kroll醫師描寫cocaine對眼睛的麻醉效果，他和學生互相注射cocaine到神經，觀察其局部麻醉效果。結果他開始對cocaine上癮，終至需要送到Rhode Island, Providence的Butler Sanatorium（現稱Butler Hospital）治療。在該處，為了要治療cocaine中毒，改用嘛啡（morphine！），結果當然對嘛啡上癮。1886年出院後，他到Baltimore加入好友William Welch的以後Johns Hopkins Hospital前身。

1889年Johns Hopkins Hospital開幕，他被任命為外科主任，1892年升任外科教授[該醫院開始時之Johns Hopkins big four為內科教授William Osler、外科教授William Halsted、婦產科教授Howard A. Kelly、病理教授William Welch]。他開始美國首創的外科住院醫師制度：實習醫師長度不明，由Halsted判定可以升級才算；之後的assistant resident長達六年；以後又有兩年House surgeon的任期。他的第一位intern一年半後就離開，改教解剖學! 不過以後他教出了很多著名外科醫師，如Harvey Cushing(1869-1939，神經外科，做首次腦部手術，描寫Cushing syndrome，被稱為 “Father of Modern Neurosurgery”)、Walter Dandy (1886-1946，神經外科醫師及學者，首度描寫腦脊髓液之循環；外科治療水腦症= hydrocephalus；發明air ventriculography及pneumoencephalography；描寫brain endoscopy；設立第一個intensive care unit；第一個用clipping嵌住腦內血管瘤，開始了腦血管手術；一生寫160篇論文；又開始神經外科的開業)。

Halsted是首次用器具止血＝ hemostasis控制流血者，又研究如何使傷口癒合順利；做第一個乳癌的 radical mastectomy；使用外科手術用手套；對對甲狀腺、膽道、疝氣、腸、及動脈血管瘤的手術都有創新的作法。他發表的論文有180篇。。他受長老教會教育，但長大後沒有特別的宗教信仰。1890年和南軍Wade Hampton III將軍女兒Caroline結婚。買下North Carolina山坡地種Dahlia。天文學是他的嗜好。以他命名的有Halsted law (宿主缺乏的組織，移植後才會生長)；Halsted operation (疝氣手術)；Halsted's operation II (乳癌的Radical mastectomy)；Halsted's sign （乳癌時之一個症候）；Halsted's suture；Halsted mosquito forceps。

Joseph Lister: （1827 - 1912） Father of Modern Surgery: 1st Baron Lister，OM, FRS , PC 。被尊為 “Father of Modern Antisepsis”。

生於英國Essex (倫敦東北方的地區)，三兄弟中之老二。父親是很成功的酒商，又是業餘的科學家；因為1826年造出光譜不會偏差的compound microscope，而

成為Fellow of Royal Society (=FRS，皇家學會的院士)。

他們是清教徒（Quakers），過很單純的生活；在清教徒學校，Joseph學習法文、德文，這些是當時醫學研究的主要語言。他在Quaker學校受教育後，1847年從倫敦大學取得BA (Bachelor of Arts)學位。之後他感染天花，痊癒。他就進入其醫學院，1850年取得Bachelor’s degrees in Medicine and Surgery 學位。在校時因為成績優異，得過兩個金牌獎。1852年他就考試通過，成為Fellow of Royal College of Surgeons (FRCS)。1853他到蘇格蘭Edinburgh，隨著名的外科教授James Symes見習四星期。之後他決定留下來當Symes助理，再三年後和Symes的女兒Agnes結婚，改入Episcopal教會。他們沒生子，他們的三個月蜜月旅行是到歐洲各個主要醫學研究所，Agnes以後都幫忙Joseph實驗及記錄。學生時，Lister就在白天工作之後，作皮膚及眼球肌肉、凝血、以及感染初期血管變化的研究。這些研究都用上他熟悉的顯微鏡。他的研究成果，使他在1860年就被選為FRS！

當時的外科手術有三個大難題：止血；止痛；控制感染。1552年Ambroise Pare（1510-1590，註一） 發明 “ligature (結紮)”，用線將出血的血管綁起來止血。用Ether的全身麻醉 (anesthesia)也由Crawford Long於1842年首次使用[註四]，1846年Morton公開示範。

在Edinburgh Hospital，幾乎一半的手術病患因為感染死亡。在有些歐洲的醫院，死亡率達80%（！）。外科醫師們以為感染（那時已經被稱為sepsis）是因為和空氣有關，無可奈何的事。這還是古時miasma theory作祟；當時的醫院還會在白天開放全部窗口通風，讓空氣中的「沼氣、污氣」釋放到窗外！Lister看到複合性骨折（compound fracture，骨折端穿過皮膚露出在外面的）的死亡率達一半！但是單純性骨折（simple fracture，骨折沒有破皮者）經過用石膏包起來後，感染不會發生；因此他以為有可能sepsis是因為空氣中某些顆粒所致。1839年化學家Justus von Liebig （註五）認為感染有可能是因為潮濕的組織和氧氣發生化學反應所引起。所以預防感染的最好方法是用plasters（灰漿）、collodion（火棉膠）、 或 resins（樹脂）等包紮，防止氧氣的接觸。.

[下接 Joseph Lister Part 2 of 2: http://tw.myblog.yahoo.com/ccshsu-clement/article?mid=8208]

33. Paul Ehrlich，建立染色技術、免疫學、化療的基礎

他創立了染色技術、免疫學理論、化學療法等三個領域的工作！

 

Paul Ehrlich (1854–1915)。德國血液學家、免疫學家、化學療法專家(創立“magic bullet”觀念)，又研究自體免疫現象(稱為“horror autotoxicus”)。發現Salvarsan 可以治癒梅毒。 1908年因為免疫學研究贏得Nobel Prize。

生於Prussia，Silesia之Strehlen(現屬波蘭)，猶太人。母親Rosa Weigert之姪子Karl Weigert(1845-1904)是著名的細菌學家。自學生時代就喜歡做顯微鏡標本的染色，用Sir William Henry Perkins在1853年發現的aniline dye [Sir William Henry Perkins：1838-1907，英國化學家，十八歲時合成人造有機物染色劑(organic dye) Mauveine，又稱為 aniline purple 或 Perkin's mauve]。1878年在Leipzig大學繼續染色工作，將染色劑分為basic (鹼性)、acidic(酸性)或neutral (中性)，做白血球內顆粒染色，及組織染色之工作 [現在白血球內顆粒就是用嗜鹼性= basophilic、嗜酸性= eosinophilic (eosin為酸性物質)、嗜中性= neutrophilic描述]。學生時之論文為"Contributions to the Theory and Practice of Histological Staining", (Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung)。1882年他發表染色結核菌的方法。此法以後經Ziel及Neelson改善，是現在染色結核菌的acid fast stain (Ziel-Neelson stain)。從這個方法，又演變出現在每天使用的Gram stain。

於1883年他和十九歲的Hedwig Pinkus結婚。生有兩女孩，Stephanie 及Marianne。 在1886年他的臨床訓練之後的論文(稱為habilitation)為“The Need of the Organism for Oxygen " (Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus)，因而進入柏林大學任教，先是無给職(Privatdocent)，以後成副教授。1891年他接到Robert Koch之邀請到他柏林的Institute of Infectious Diseases工作。

 [下圖Dr Paul Ehrlich & Dr Hata Sahachiro]

Ehrlich先在埃及兩年療養他的肺結核。然後回去和他的友人Emil Adolf von Behring做白喉病毒素抗血清的工作。1896年Ehrlich成為在柏林Steglitz新設立的血清研究所長 (Institute of Serum Research and Examination，Institut für Serumforschung und Serumprüfung)。在此，他做更多免疫學的研究，尤其是hemolysin (溶血素)，又發現毒素-抗毒素之間的反應，加熱就快些，冷了就慢。又看出白喉毒素抗血清內的抗毒素活性高低不定，他想到用固定量的毒素標準來定量抗毒素的活性。(1897年)他更聯想到毒素和抗毒素之間的關係應該是固定的，他以為體內的物質會有side chains；如果有毒素刺激，體內可以長出新的side chains與其(毒素)結合，這些side chains會掉落到血流內，成為流動的anti-toxin，也就是antibody(抗體)。他認為毒素(抗原，antigen)及抗毒素(抗體，antibody)都是化學物質，它們之間會像酵素(enzyme)和酵素作用的接受體(receptor)之間，像鑰匙和鎖(key and lock)一樣，會一對一地嵌合在一起。這是當時Hermann Emile Fischer所主張的enzyme和enzyme-receptor之間的關係。Ehrlich的這些觀念叫做side-chain theory (Seitenkettentheorie)。可說是抗原抗體免疫學觀念的開始。

 [Hermann Emile Fischer (1852-1919)左圖，德國化學家，想出醣類結構，可以隨意合成glucose、fructose、mannose等多種醣類；又合成peptides； 1902年贏得第二屆化學Nobel Prize]。

[按: 抗體抗原的基石概念之外，「免疫」的兩個主要特點就是: 一、身體可以認出「非自我，non-self」的物質，產生拒斥反應(Burnet)；二、身體的免疫力有記憶(memory)的能力，就是說第二次遇到同一外來物質時，反應會比第一次更快]。

1899年他的研究所搬到Frankfurt，並擴大為皇家實驗治療研究院(Royal Institute of Experimental Therapy，Institut für experimentelle Therapie) 研究化學療法及感染症。他認為藥物的效果要看藥物對標把細菌的什麼成分發生作用，如同抗毒素是針對毒素一樣，藥物對細菌也應該有特殊的標靶，這就是“magic bullets”的觀念。這個觀念其實是來自十九世紀化學家染色組織及細菌時所得的靈感。

1904年Ehrlich成為University of Göttingen的榮譽教授。

從magic bullets觀念，為了要找個對某細菌有特殊親和力的藥物，他試了好幾百種藥物。1906年他和Shiga (志賀潔)發現治療sleeping sickness (trypanosomiasis)藥物Trypan-red ，又和A. Bertheim發現Atoxyl (arsanilic acid)之化學結構；之後他可以設法製造毒性比較少的藥(trivalent arsenics)。

這時柏林的Fritz Schaudinn (1871-1902) 和Erich Hoffmann (1868-1959)於1905年已經（從vulva的丘疹）分離出梅毒菌，Ehrlich試了第606個arsenic (砷)化合物，它本來是用在其他微生物無效，1907年就放在一旁不用的。當時他以前的同事Kitasato(北里)從日本送一位Hata Sahachirou (秦左八郎)，1909年Hata成功地在兔子感染了梅毒，再試這第606個藥，結果對梅毒的效果很好! [Sahachiro Hata秦佐八郎，,1873–1938，在京都學醫，到北里傳染病研究所，再到Koch處，研究免疫學；以後又到Frankfurt Paul Ehrlich處學習化學療法。之後回到日本北里大學，慶應大學]。 

他們重複了數百次的試驗，對梅毒的效果都是一樣的好，於是Ehrlich宣布這個藥叫做 "Salvarsan" (arsphenamine, "compound 606")。他們再試到第914個arsenic (砷藥劑)他們稱為 "Neosalvarsan"，雖然效果差些，但更容易製造，容易溶解，容易注射。他有很多的反對意見及批評。翌年這個藥就已經被Hoechst AG製造，開始臨床使用，實際效果無人能辯駁，Ehrlich終於成為化學療法的主要創建者。Salvarsan成為世界最常用的藥物，到penicillin出現才停止。他的工作還發現腦膜有阻止某些藥物進入的選擇性作用，稱為blood-brain barrier。

1908年Ehrlich和Mechnikov因為免疫學的貢獻共同獲得Nobel Prize。 [下圖為1996 年印刷的德國鈔票 200 Deutsche Mark]

他的末年專心於腫瘤的研究，以為sarcoma會演變成為carcinoma。他為人很謙虛善良，吃很少，每天抽25支雪茄，對於實驗結果必定要求他的助手們先重重覆覆地證實。他的秘書Martha Marquardt寫過他的傳記。1940年有一部電影叫 Dr. Ehrlich's Magic Bullet，是以Salvarsan的 發現為主軸，E. G. Robinson主演。Frankfurt他的研究所的一條街是命名為 Paul Ehrlichstrasse。納粹主政後被取消。第二次大戰後，波蘭政府將他的誕生地Strehlen一街名再命名為Ehrlichstadt。他榮獲的各種學會會籍、大學贈予榮譽博士學位、及各國勛章、獎章無數。女兒Stephanie成為Mrs. Ernst Schwerin， Marianne 成為Mrs. Edmund Landau (德國有名的數學家)。1914年第一次大戰，使他鬱悶，得到輕度中風，但恢復。不過他的肺病也影響他的健康，1915年到Bad Homburg休假時中風逝世。