33. Paul Ehrlich，建立染色技術、免疫學、化療的基礎

他創立了染色技術、免疫學理論、化學療法等三個領域的工作！

 

Paul Ehrlich (1854–1915)。德國血液學家、免疫學家、化學療法專家(創立“magic bullet”觀念)，又研究自體免疫現象(稱為“horror autotoxicus”)。發現Salvarsan 可以治癒梅毒。 1908年因為免疫學研究贏得Nobel Prize。

生於Prussia，Silesia之Strehlen(現屬波蘭)，猶太人。母親Rosa Weigert之姪子Karl Weigert(1845-1904)是著名的細菌學家。自學生時代就喜歡做顯微鏡標本的染色，用Sir William Henry Perkins在1853年發現的aniline dye [Sir William Henry Perkins：1838-1907，英國化學家，十八歲時合成人造有機物染色劑(organic dye) Mauveine，又稱為 aniline purple 或 Perkin's mauve]。1878年在Leipzig大學繼續染色工作，將染色劑分為basic (鹼性)、acidic(酸性)或neutral (中性)，做白血球內顆粒染色，及組織染色之工作 [現在白血球內顆粒就是用嗜鹼性= basophilic、嗜酸性= eosinophilic (eosin為酸性物質)、嗜中性= neutrophilic描述]。學生時之論文為"Contributions to the Theory and Practice of Histological Staining", (Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung)。1882年他發表染色結核菌的方法。此法以後經Ziel及Neelson改善，是現在染色結核菌的acid fast stain (Ziel-Neelson stain)。從這個方法，又演變出現在每天使用的Gram stain。

於1883年他和十九歲的Hedwig Pinkus結婚。生有兩女孩，Stephanie 及Marianne。 在1886年他的臨床訓練之後的論文(稱為habilitation)為“The Need of the Organism for Oxygen " (Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus)，因而進入柏林大學任教，先是無给職(Privatdocent)，以後成副教授。1891年他接到Robert Koch之邀請到他柏林的Institute of Infectious Diseases工作。

 [下圖Dr Paul Ehrlich & Dr Hata Sahachiro]

Ehrlich先在埃及兩年療養他的肺結核。然後回去和他的友人Emil Adolf von Behring做白喉病毒素抗血清的工作。1896年Ehrlich成為在柏林Steglitz新設立的血清研究所長 (Institute of Serum Research and Examination，Institut für Serumforschung und Serumprüfung)。在此，他做更多免疫學的研究，尤其是hemolysin (溶血素)，又發現毒素-抗毒素之間的反應，加熱就快些，冷了就慢。又看出白喉毒素抗血清內的抗毒素活性高低不定，他想到用固定量的毒素標準來定量抗毒素的活性。(1897年)他更聯想到毒素和抗毒素之間的關係應該是固定的，他以為體內的物質會有side chains；如果有毒素刺激，體內可以長出新的side chains與其(毒素)結合，這些side chains會掉落到血流內，成為流動的anti-toxin，也就是antibody(抗體)。他認為毒素(抗原，antigen)及抗毒素(抗體，antibody)都是化學物質，它們之間會像酵素(enzyme)和酵素作用的接受體(receptor)之間，像鑰匙和鎖(key and lock)一樣，會一對一地嵌合在一起。這是當時Hermann Emile Fischer所主張的enzyme和enzyme-receptor之間的關係。Ehrlich的這些觀念叫做side-chain theory (Seitenkettentheorie)。可說是抗原抗體免疫學觀念的開始。

 [Hermann Emile Fischer (1852-1919)左圖，德國化學家，想出醣類結構，可以隨意合成glucose、fructose、mannose等多種醣類；又合成peptides； 1902年贏得第二屆化學Nobel Prize]。

[按: 抗體抗原的基石概念之外，「免疫」的兩個主要特點就是: 一、身體可以認出「非自我，non-self」的物質，產生拒斥反應(Burnet)；二、身體的免疫力有記憶(memory)的能力，就是說第二次遇到同一外來物質時，反應會比第一次更快]。

1899年他的研究所搬到Frankfurt，並擴大為皇家實驗治療研究院(Royal Institute of Experimental Therapy，Institut für experimentelle Therapie) 研究化學療法及感染症。他認為藥物的效果要看藥物對標把細菌的什麼成分發生作用，如同抗毒素是針對毒素一樣，藥物對細菌也應該有特殊的標靶，這就是“magic bullets”的觀念。這個觀念其實是來自十九世紀化學家染色組織及細菌時所得的靈感。

1904年Ehrlich成為University of Göttingen的榮譽教授。

從magic bullets觀念，為了要找個對某細菌有特殊親和力的藥物，他試了好幾百種藥物。1906年他和Shiga (志賀潔)發現治療sleeping sickness (trypanosomiasis)藥物Trypan-red ，又和A. Bertheim發現Atoxyl (arsanilic acid)之化學結構；之後他可以設法製造毒性比較少的藥(trivalent arsenics)。

這時柏林的Fritz Schaudinn (1871-1902) 和Erich Hoffmann (1868-1959)於1905年已經（從vulva的丘疹）分離出梅毒菌，Ehrlich試了第606個arsenic (砷)化合物，它本來是用在其他微生物無效，1907年就放在一旁不用的。當時他以前的同事Kitasato(北里)從日本送一位Hata Sahachirou (秦左八郎)，1909年Hata成功地在兔子感染了梅毒，再試這第606個藥，結果對梅毒的效果很好! [Sahachiro Hata秦佐八郎，,1873–1938，在京都學醫，到北里傳染病研究所，再到Koch處，研究免疫學；以後又到Frankfurt Paul Ehrlich處學習化學療法。之後回到日本北里大學，慶應大學]。 

他們重複了數百次的試驗，對梅毒的效果都是一樣的好，於是Ehrlich宣布這個藥叫做 "Salvarsan" (arsphenamine, "compound 606")。他們再試到第914個arsenic (砷藥劑)他們稱為 "Neosalvarsan"，雖然效果差些，但更容易製造，容易溶解，容易注射。他有很多的反對意見及批評。翌年這個藥就已經被Hoechst AG製造，開始臨床使用，實際效果無人能辯駁，Ehrlich終於成為化學療法的主要創建者。Salvarsan成為世界最常用的藥物，到penicillin出現才停止。他的工作還發現腦膜有阻止某些藥物進入的選擇性作用，稱為blood-brain barrier。

1908年Ehrlich和Mechnikov因為免疫學的貢獻共同獲得Nobel Prize。 [下圖為1996 年印刷的德國鈔票 200 Deutsche Mark]

他的末年專心於腫瘤的研究，以為sarcoma會演變成為carcinoma。他為人很謙虛善良，吃很少，每天抽25支雪茄，對於實驗結果必定要求他的助手們先重重覆覆地證實。他的秘書Martha Marquardt寫過他的傳記。1940年有一部電影叫 Dr. Ehrlich's Magic Bullet，是以Salvarsan的 發現為主軸，E. G. Robinson主演。Frankfurt他的研究所的一條街是命名為 Paul Ehrlichstrasse。納粹主政後被取消。第二次大戰後，波蘭政府將他的誕生地Strehlen一街名再命名為Ehrlichstadt。他榮獲的各種學會會籍、大學贈予榮譽博士學位、及各國勛章、獎章無數。女兒Stephanie成為Mrs. Ernst Schwerin， Marianne 成為Mrs. Edmund Landau (德國有名的數學家)。1914年第一次大戰，使他鬱悶，得到輕度中風，但恢復。不過他的肺病也影響他的健康，1915年到Bad Homburg休假時中風逝世。