Mycobacterium tuberculosis 結核菌；TB菌

Mycobacterium tuberculosis (結核菌；TB菌；結核性分支桿菌；acid-fast bacillus；AFB)

l        屬於family Mycobacteriaceae，order Actinomycetales，導致結核病(tuberculosis；TB)之Mycobacterium tuberculosis complex之一，此complex為Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium africanum(在非洲可見，很少有的人類感染菌)、Mycobacterium bovis(在已發展國家現在已很少，只約全結核病之3%，一致對pyrazinamide有抗藥性)三者。另外還有Mycobacterium ulcerans、及Mycobacterium microti，都是鼠類的感染原。

l        耐酸性桿菌(acid-fast bacilli；AFB)，雖然Nocardia也可能是耐酸(variably acid-fast)，但普通提到AFB就是只分支桿菌(mycobacteria)。2-4 mm x 0.2-0.5 mm大小，細胞壁有很多高分子量脂肪質。

l        分裂為二之doubling time為15-20小時，因此傳統細菌培養用Loeffler’s medium需4-6週才能長出菌落。培養前痰檢體可先以N-acetyl-L-cysteine in 1% sodium hydroxide solution溶解黏液並殺死一般細菌。培養劑有用agar的Middlebrook 7H11及用蛋的Lowenstein-Jensen medium，在5-10% CO₂中生長較快。如用Johnson Laboratories的BACTEC radiometric system，用有放射線的palmitate做為細菌碳素來源，則培養9-16天後就可看出結核細菌的生長。如加入p-nitro-a-acetylamino-b-hydroxypropiophene (NAP)則可抑制M. tubercuosis complex之三種菌，但不能殺死mycobactria other than tuberculosis (MOTT；非結核分支桿菌。看第  頁)。加痰檢體入BACTEC之前須先將痰中之其他細菌、黴菌。

l        除了acid-fast stain (耐酸染色) 需有10,000細菌/mL、放大800-1,000 x之高倍鏡才能找到，還有phenolic auramine或auramine-rhodamine等螢光染色法，可用低倍鏡就能找到AFB。耐酸染色有Ziehl-Neelson(傳統的加熱固定、carbol-fuchsin染紅色、再用acid-alcohol退色後用methylene blue對照染藍色)及Kinyoun (不需加熱固定)兩種。

l        儲主﹕主要是人=human(M. tuberculosis)﹐牛=cattle(M. bovis)﹑及其他哺乳動物(mammal)也可能發生。

l        最重要的空氣傳染(air-borne infection)病原菌之一﹐尤其喉頭結核(laryngeal tuberculosis)之飛沫(aerosol)傳染性最高﹐偶而也可經口(喝生牛奶)或由直接接觸傳染。喉頭結核及肺部感染除外之extra-pulmonary infections﹐除非有感染傷口分泌物﹐不會傳染。

l        咳嗽(cough)一次、或講話五分鐘可產生3,000個有感染性的浮游顆粒，打噴嚏則更多。一般需要多數細菌較長時間的接觸才會`感染，因此屋外的傳染可能性不高。衣物、碗盤等物幾乎不會媒介。

l        受感染及發病是兩段的過程。如有一痰抹片陽性病人，其家屬之30%會受感染﹐1-5%會一年內發病(小孩時10%﹔HIV感染者60%﹐2-7% annual risk)。最後約5-15%會發病。如病人是痰抹片陰性而痰培養陽性，則家屬之受感染率約為痰抹片陽性病人時之十分之一。如果是在密閉的空間，如潛水艇、飛機，則傳染率更高，有一次潛水艇內傳染達80%。

l        人口密集﹑經濟水準低﹑營養差之狀況下易受傳染。美國愛斯基摩人、印地安人、黑人較易受感染。免疫不全者，如HIV感染者更易被感染、發病。

l        院內感染(nosocomial infection)應該是常見的病原菌。只要有調查就可能被發現。

l        有silicosis(矽土沉著症)時TB infection特多。

l        如抗原（就是細菌）少、組織之免疫力強，會有很多巨嗜細胞融合的Langhans giant cell、淋巴球、巨嗜細胞、纖維細胞(fibroblast)、毛細血管，形成肉芽腫(tubercle)，稱為有增生性病變(proliferative or productive lesion)，終會纖維化、結疤、痊癒。如抗原多、組織之免疫力強，則各種發炎細胞較無規則性排列、Langhans giant cell則不出現，有不完全的組織壞死，呈乳酪狀（稱為caseous necrosis），其中有大量AFB，在肺部時會成為空洞(cavity)。

病變﹕

l        95%之病人受感染後細菌潛伏終身﹐由身體之細胞性免疫力(cellular immunity)壓制﹐但伺機會活性化。已鈣化之受感染淋巴腺內仍有活的結核菌。

l        5%之被感染正常人會演變成為肺結核(pulmonary tuberculosis)﹑糜粒性結核(miliary tuberculosis)﹑CNS結核(tuberculous meningitis)及其他部位之肉芽腫性疾病(granulomatous infection)。後者在HIV感染者較易發生。嬰兒﹑青少年﹑免疫不全者較常發病﹐而有嚴重後果。

l        肺結核之臨床分類如下：0期：未有曝露於結核菌（皮膚測試陰性）；I期：曾曝露於結核菌但無感染（皮膚測試陰性）；II期：已有感染（皮膚測試陽性）但無疾病，考慮是否給予預防性藥物，但不一定要給；III期：有感染，有疾病。肺結核之現況描寫應包括：感染部位（肺、肋膜、淋巴腺等）；細菌抹片檢查及培養結果及日期；治療用藥及日期。

l        主要初期症狀為發燒﹑疲勞﹑盜汗﹑體重減輕﹐以後出現咳嗽﹑胸痛﹑咳血﹑聲音砂啞等症狀。胸部X光會有各種變化。

l        腦膜炎時CT scan、MRI等可能看到tuberculoma(結核肉芽腫)、arachnoiditis(蜘蛛網膜炎)、cerebral infarction(腦血管梗塞)、hydrocephalus(水腦)等。臨床上可分為三期：stage 1：意識清楚，無神經病變；stage 2：意識混淆，或有神經病變；stage 3：昏迷，有嚴重肢體癱瘓。死亡率在< 5歲者為20%、> 60歲者為60%、症狀久過兩個月者80%。

l        腹膜炎時除了全身性症狀之外，有集聚腹水的serous type、腹腔內有疼痛塊狀物的plastic type、及兩者都有的。腹水(ascitis)內之細胞數約500-2,000/mm³，AFB染色幾乎無陽性者，培養陽性者只25%。用Cope needle做腹膜切片組織檢查可診斷者可高達64%，用腹腔鏡做腹膜切片組織檢查時可高達85%。

l        不治療時一半在兩年內﹑再久時五年內死亡。只有四分之一存活。

診斷﹕

l        以耐酸性染色(acid-fast stain)、或螢光染色可做初步診斷。

l        以Purified Protein Derivative-Standard (PPD-S) 5 IU (international unit。含有0.0001 mg PPD-S in 0.1 mL solution，內有polysorbate 80 = Tween 80以防PPD-S附著在容器之壁上而失去效果)做皮膚測試(tuberculin skin test)﹐10 mm以上之induration (皮膚硬結)應視為陽性﹐有HIV infection者5 mm也應視為陽性。一般以5 IU測試，會有25%的偽陰性反應。有病毒感染、使用類固醇、HIV感染、sarcoidosis都可能使皮膚測試呈偽陰性。偽陽性結果都是由非結核性分支桿菌(nontuberculous mycobacteria；MOTT)感染引起。

l        皮膚測試結果，induration之陽性程度大小只代表宿主之免疫力活躍程度，而不代表細菌活性感染(active infection)之可能性。

l        重復tuberculin test時induration會變大﹐稱為 “booster effect”(追加效果)。老年人、有非結核性分支桿菌感染、或接受BCG疫苗注射者較多。不必考慮治療。Tuberculin本身不會使宿主皮膚測試成為陽性。

l        組織切片檢查是否有肉芽腫、caseous necrosis(乳酪狀壞死)、Langhans giant cell (融合的巨嗜細胞，有多核，圍繞TB抗原，代表成功的細胞免疫反應)、耐酸性桿菌，及CSF(腦脊髓液)﹑胸腔積水﹑腹水之檢查看其中細胞是否以單核細胞(mononuclear cells)為主、糖份濃度比同時抽驗的血糖很低、細菌染色及培養都可幫助診斷。

l        傳統細菌培養要4-6週才有結果，用BACTEC要9-16天，現已有些實驗室以利用鍊脢反應(PCR)，只需十個細菌在一天以內就有結果。但它不能區別死的和活的細菌。對CSF檢查是否有腦膜炎尤其有用。

l        用特殊的restriction endonucleases做DNA的分析圖譜，restriction fragment length polymorphism (RFLP)，是比較各個菌株是否屬同一菌種的最佳方法。可用於流行病調查。

l        腦膜炎時CSF檢查最重要。其沉澱物之染色37%之案例可看到AFB，做越多次陽性率就越高。

l        肋膜腔積水(pleural effusion)中白血球有500-2,500/mm³，protein常高於2.5 gm/dL，glucose降低，pH < 7.3，耐酸染色很少呈陽性，AFB培養約25-30%陽性，肋膜切片檢查(pleural biopsy)約75%有肉芽腫、25%細菌培養陽性。痰的AFB培養約25-33%陽性。

l        心囊積水(pericardial effusion) 耐酸染色很少呈陽性，AFB培養約50%結果陽性。

預防措施﹕

l        建立診斷﹑住院醫療﹑檢驗﹑細菌培養﹑藥敏試驗﹑X光檢查等之設施。

l        教育民眾﹐改善社會經濟條件。

l        對接觸病患者做tuberculin test﹑X光檢查。如有被感染之可能者﹐小於35歲時都用INH預防性治療。大於35歲者以INH預防性治療高危險群。高危險群者包括﹕最近tuberculin成陽性﹑家族中和病患有接觸者﹑胸部X光有舊結核的變化﹑有糖尿病(diabetes mellitus)﹑有矽土沉著病（silicosis）﹑接受類固醇或其他免疫抑制療法者﹑免疫不全性疾病(如HIV infection)。

l        INH therapy在年長者較易發生hepatitis(肝炎)﹑drug fever(藥物引起之燒)﹑skin rash(皮膚疹)等副作用。因此已有過副作用者﹑有急性肝病者不能給予。給藥後每月追蹤是否有副作用。

l        BCG vaccination有預防五歲以下孩童得miliary TB(粟粒狀結核)﹑TB meningitis(結核性腦膜炎)之作用。也應使用於和drug-resistant bacteria(抗藥性菌種)接觸者。BCG不能用於免疫不全者。

l        曾接受BCG vaccination者tuberculin test會變陽性﹐但會隨時間減弱。如skin test結果是強陽性則應考慮有近期內的感染。

l        消滅牛之結核病。

l        預防silicosis。

l        開始有效治療後約兩週內病人之傳染性就會消失。因此找出有活動性肺結核得病例是最重要的措施。

l        為預防院內感染，對有肺炎的病患應特別注意，稍有懷疑，應先隔離。俟開放性結核之可能性被排除之後才使病人回到一般病房。AIDS病患更需如此。

病患處理﹕

l        結核病為第三類乙種法定傳染病，應於一週內報告，並採取適當防治措施，必要時強制隔離。開放性肺結核屬於第二類乙種，應勸告住院，必要時強制住院。

l        病人要隔離在negative pressure room(負壓隔離房﹐每小時換氣6-12次﹐並可以紫外線消毒者)。如非開放性肺結核﹑痰中無結核菌﹑不咳嗽﹑已知有效治療者﹐不必隔離。

l        開始用藥治療有效﹐症狀改善者﹐2-3週內已無感染性。

l        治療用藥有下列幾種﹕isoniazid (INH)﹑ethambutol (EMB)﹑rifampin (RIF)﹑pyrazinamide (PZA)﹑streptomycin (SM)﹑Rifater (RFT = RIF 120 mg + INH 80 mg + PZA 250 mg﹔1 tablet/10 kg/day飯前一小時﹐不能超過5 tablets/day)﹑Rifinah (RFN300 = RIF 300 mg + INH 150 mg﹐2 tablets/day飯前一小時，給予體重超過50 kg者。RFN150 = RIF 150 mg + INH 100 mg﹐3 tablets/day 給予體重低於50 kg者)。

l        儘可能以直接觀察下給藥的方式(directly observed therapy；DOT)。

l        一般initial infection後給INH﹐以防惡化。

l        初次短程治療方式﹕INH 300 mg + EMB 800 mg + RIF 600 mg (未滿50公斤者用450 mg) + PZA 1,500 mg (或用Rifater + EMB)每日一次﹐共兩個月﹐鑑評後如有效﹐改為三藥(除去PZA)(或用Rifinah + EMB)再給四個月鑑評﹐共六個月﹐然後停藥或繼續治療三個月再鑑評。只用INH + RIF者也要共用九個月(初二個月仍然加PZA)。[WHO建議初用四藥二個月後﹐可改為INH + RIF每週兩次再給四個月或INH + EMB六個月]。

l        如治療藥劑中無INH及RIF者治療到細菌培養陰性後繼續治療18個月。

l        如治療無效或有復發者﹐先看病人是否每日服藥﹐再用INH及抗藥性試驗有效之三種以上藥物合併使用一年。

l        肺外結核時三藥治療期間為十個月﹐共治療十二個月。結核性腦膜炎(tuberculous meningitis)者最初兩個月加SM 0.75 gm/day, im。

l        小孩如不能做視覺顏色測驗不應給EMB。孕婦不能給SM。

l        和病患有密切接觸者要做tuberculin test﹐如陰性則2-3個月後再做一次。高危險群可以INH開始預防性治療三個月。如皮膚試驗陽性化則可給予六個月。

l        腦膜炎stage 2 and 3之病人可使用prednisone 60-80 mg/day, 一兩週後減量，再2-4內逐漸停藥。心囊炎者應給prednisone 60 mg/day, 四週，30 mg/day, 四週，再減為15 mg/day,兩週，可將死亡率自11%減到4%，也使心囊切除之需要性自30%減至11%。

（採自2002年許清曉著『傳染病防治手冊』，最有用的中英文索引Index佔全書三分之一，可在藝軒圖書公司購得。以上是有關此病原的基本常識。最新資料還是要從網路或圖書館醫學雜誌取得。）