Streptococcus pyogenes (化膿性鏈球菌）

Streptococcus pyogenes (化膿性鏈球菌）

微生物學：

l        Genus Streptococcus為革蘭陽性、不產孢子、catalase-negative、兼性厭氧(facultatively anaerobic)或絕對厭氧的球菌。共有三十餘種。培養劑需要有血液或血清以利生長。在blood agar上有可以完全溶血 (b-hemolysis)的、部份溶血(a-hemolysis)而使培養劑呈綠色的、及不會溶血的三種細菌。b-Hemolytic streptococci中有S. pyogenes及其他對人類有害的菌種。a-Hemolytic者又稱為viridans (綠色的)streptococci包含很多致病力較弱的口腔內菌種，例如會引起蛀牙的Streptococcus mutans、Streptococcus sobrinus，會引起endocarditis的Streptococcus adjacens、Streptococcus defectivus、Streptococcus gordonii、Streptococcus oralis、Streptococcus mitis、Streptococcus sanguis，也包含會引起肺炎及其他嚴重疾病的S. pneumoniae，會在惡性腫瘤(尤其是消化道)病人引起baceremia(菌血症)、endocarditis(心內膜炎)的Streptococcus bovis，及Enterococcus等。

l        b-Hemolytic streptococci又依細胞壁carbohydrate的抗原，用M-protein precipitin reaction分為A - H、K - V等groups (稱為Lancefield grouping system，1933年發現)。Groups A、B、C、D及G等常致病。Group D為a-hemolytic，其中有些已另成一genus Enterococcus，其藥敏性完全相異，可致嚴重疾病。

l        用T-protein agglutination做血清分型的系統為Griffith system。

l        Streptococcus pyogenes為group A Streptococcus，是最重要的人類致病菌之一。除了化膿性感染之外，經器官組織抗原相似性，可引起acute rheumatic fever (ARF，急性風濕熱) 及acute glomerulonephritis (AGN，急性腎球腎炎)。

l        此細菌表面之分子有如下幾種：

¨       Streptococcus pyogenes之最主要毒性因子(virulence factor)為可抗拒被細胞吞噬的M-protein。無此M-protein之菌株則無致病能力。此蛋白有80種以上的血清型(serotypes)。人體產生type-specific anti-M-protein時就對該血清型開始有長年的免疫力。

¨       細菌的hyaluronic acid capsule也可抗拒吞噬細胞。

¨       細胞表面又有serum opacity factor (OF)，是一種a-lipoproteinase(a脂蛋白脢)，可使馬血清渾濁(opacify)。此OF及T-protein之血清型可用於無法利用M-protein做血清分型之S. pyogenes分型，對流行病調查有用。

¨       細胞壁上還有lipoteichoic acid、protein-F等，可使細菌附著在人上皮細胞表面。Cell-bound peptide可分裂C5a。又有IgG and IgA binding protein。

l        此細菌可分泌以下幾種毒性分子：

¨       Streptococcal pyrogenic exotoxin (SPE；鍊球菌產熱外毒素)：以前稱為erythrogenic toxin(產紅毒素)。猩紅熱 (scarlet fever)皮膚疹就是由此毒素 。

¨       溶血素streptolysin O可由oxygen(氧氣)可逆性地抑制(故名O)、由cholesterol不可逆地抑制。Group A及多種C、G streptococci可分泌此溶血素，而anti-streptolysin O (ASO)之存在可視為最近有streptococcal infection之証據。

¨       溶血素streptolysin S可在有serum(血清)之培養劑中產生(故名S)。可破壞白血球、血小板之膜。

¨       DNases A、B、C、D，hyaluronidase，streptokinase等可液化膿，而幫助細菌在組織內擴散。

¨       其他還有nicotinamide adenine dinucleotidase (NADase)、proteinase、amylase、esterase。

l        ASO、antihyaluronidase、antistreptokinase、anti-NADase、anti-DNase等可幫助診斷recent streptococcal infection。

病變：

l        Streptococcal pharyngitis (咽炎)：

¨       最常見的此菌感染之一。幾乎都由group A引起，偶而由group C或G。Group A常棲息於小孩(15-20%)鼻咽喉部，經飛沫(droplet)或接觸(contact)傳染，偶會經水及食物傳染。急性感染一般在5-15歲小孩，如不治療，症狀在一週內好轉，但細菌會存在數週，逐漸減少。抗生素治療後幾天內細菌就消失，抗體也不易產生。潛伏期2-4天。然後喉痛、倦怠、發燒、頭痛、嘔吐及腹痛(小孩)，典型案例之喉部有白色滲出物(exudate)、頸部有淋巴腺，WBC>12,000/mm3，CRP會增加。三歲以下者少有exudates。嬰兒可能有rhinorrhea，也可能有化膿性合併症(peritonsillar abscess=扁桃腺周圍膿瘍，cellulitis=蜂窩性組織炎，acute otitis media=急性外耳炎，acute sinisitis=急性鼻竇炎等，甚至延伸到頭顱內)。

¨       除了group A，group C、G、Neisseria gonorrheae、N. meningitidis、Mycoplasma pneumoniae、Corynebacterium diphtheriae、Arcanobacterium (前稱Corynebacerium) hemolyticum、及Yersinia enterocolitica等都有可能引起pharyngitis。

¨       診斷靠throat swab用sheep blood agar細菌培養。(95%之group A可以0.04 units bacitracin disk抑制，80-90%之non-group A則有抗藥性質，稱為bacitracin sensitivity test)。也可用streptococcal carbohydrate antigen之商品試劑，會數分鐘內得到結果，但較不敏感。

¨       治療以防止ARF及化膿性合併症為目的。可用benzathine penicillin 1.2 million units (30 kg以下體重用半量)、erythromycin 40 mg/kg/day、azithromycin、clarithromycin、口服cephalosporins皆可，持續10天。15%在治療後仍然有細菌。這在有高危險情況（病患或其家屬有過rheumatic fever）要再度做細菌培養。帶菌者一般不需治療，如果需要，可用clindamycin、amoxicillin/clavulanate、或penicillin + rifampin。家屬之得菌率為25%。

¨       如果菌株可產生SPE(由bacteriophage產生此毒素)，則成猩紅熱 (scarlet fever)。紅班壓下會退色、由胸部擴散到軀體、四肢，臉、手掌、腳掌則通常無。皮膚皺折處呈深紅色（Pastia’s line）。口腔黏膜也有斑點，舌頭變紅味蕾變大(strawberry tongue)。須鑑別診斷viral examthems(病毒皮膚疹)、drug eruptions(藥物疹)、staphylococcal toxic shock syndrome(葡萄球菌毒素休克症候群)、Kawasaki syndrome(川崎症候群)等。

l        Pyoderma (膿皮症；streptococcal impetigo；impetigo contagiosa）：容易在熱天氣及衛生狀況不佳之環境發生。直接接觸、環境污染、蒼蠅媒介是傳染途徑。引起皮膚感染之skin strain(皮膚菌株)和引起pharyngitis之throat strain(咽喉菌株)有異，M typing常失敗，需用T-agglutination方法。ASO titer常不高，而anti-DNase、Anti-hyaluronidase之反應則佳。由丘疹成為帶紅水皰、破裂、結痂。有潰瘍之impetigo(膿皰病)稱為ecthyma(臘瘡)。Bullous impetigo(大泡性膿皰病)幾乎全由Staphylococcus aureus 。可引發glomerulonephritis(腎小球腎炎)，但其他合併症則少見。臨床診斷常可靠。治療可用口服cephalexin、cloxacillin、cefadroxil、cefaclor等10天。Erythromycin抗藥性菌株已出現。Mupirocin塗抹有效但貴。

l        Erysipelas (丹毒)：由group A streptococci引起的皮膚及其淋巴管感染發炎。通常發生在嬰兒及30歲以上成人。最常在臉部。先有喉痛，然後畏寒、發燒、局部紅、異常地水腫，再出現水炮(bleb)。臉部病變大多4-10天內自己好轉，但軀體病變可能致命。用penicillin治療。

l        Streptococcal cellulitis (蜂窩性組織炎)：和erysipelas之差異為無水腫及邊界不明顯。常在淋巴流有阻礙處引起recurrent cellulitis(再發性蜂窩性組織炎)，如有香港腳的大腿之saphenous venectomy site(隱靜脈切除部位)。也會有無症狀的hospital-acquired perianal cellulitis(肛門周圍蜂窩性組織炎院內感染)。細菌培養不易，也可能是有staphylococcal infection。要用第一代cephalosporins或vancomycin治療。

l        Necrotizing fasciitis (壞死性肌膜炎；streptococcal gangrene）：肌膜及皮下組織深部的感染。Meleney於1924年首次描寫為hemolytic streptococcal gangrene(溶血性鏈球菌壞疽)。病程進行極快，一兩天內就有紫色變化、水皰、出血性有惡臭之exudates，四、五天內變壞疽(gangrenous)。病人很早就高燒、重病狀。死亡率極高。需廣大部位的手術清瘡（extensive surgical debridement）。Fournier’s gangrene為男性生殖器之necrotizing fasciitis(壞死性肌膜炎)。

l        Streptococcal toxic shock syndrome （鏈球菌性毒性休克症候群）：感染一至三天內由高燒、疼痛、紅腫，進入DIC、shock、multi-organ failure (腦、心、腎、肺、肝），血液細菌培養60%陽性。約30%死亡。Streptococci之M serotype、SPE、及protease production似乎和此症候群之發生有關。治療要先用廣效抗生素，確任病原菌後以大量penicillin + clindamycin(抑制細菌蛋白質之產生）。可試免疫球蛋白。Case definition(診斷標準)暫定為有低血壓(Bp<90 mmHg)；下列六項中之兩項：Cr倍增，platelet<100,000/mm³ or DIC，GOT/GPT/bilirubin倍增，ARDS，全身紅疹，皮膚鄰近組織壞死；再加上從應該無菌部位培養出Streptococcus pyogenes (診斷確定；definite case），或從應該有菌部位培養出Streptococcus pyogenes (probable case，疑似病例)。

l        Bacteremia (菌血症)：水痘、燒傷、糖尿病、周圍血管病變、惡性腫瘤、免疫不全都是危險因子。病程急速，27-38%死亡。

l        其他感染：Lymphangitis(淋巴管炎)、puerperal sepsis(產褥熱)、meningitis(腦膜炎)、pneumonia (30-40%有empyema=膿胸，10-15%有bacteremia)。

l        Acute rheumatic fever (ARF；急性風濕熱）：

¨       Streptococcal pharyngitis之後發生的心、關節、皮下組織、中樞神經系統之非化膿性炎症。可引起ARF之菌株有共通點：M protein之抗原有相同的部份、無法刺激a-lipoproteinase (OF)、有厚的capsule。疾病機轉一般以為是由於M-protein和心臟的myosin(肌蛋白質)、sarcolemmal membrane proteins(肌纖維膜蛋白)、synovium(關節滑膜)、及articular cartilage(關節軟骨)有共通之抗原，因而對M-protein之抗體和身體組織反應引起炎症。Sydenham’s chorea病人血清有可以和caudate and subthalamic nuclei神經原及streptococcal cell membrane結合之抗體。因為有家族性，遺傳也有關係。

¨       最常在6-15歲年齡層。未治療之有滲出液之streptococcal pharyngitis之後3%會得ARF，會得ARF的咽炎較嚴重，但1/3之ARF是在無症狀咽炎之後發生。曾得ARF者、再感染時ASO titer很高、及已有heart disease者ARF之再發率很高，可達50%以上。再發之次數及已有心臟病嚴重程度和再發率相關。

¨       臨床上，感染後1-5週內出現症狀，三個月後好轉。診斷不易。要靠Jones updated criteria (1992)之major manifestations：

1.        polyarthritis(多關節炎)：75%有此症狀。常先有腹痛，然後四肢大關節之migratory arthritis(移動性關節炎)。四週內消失，無後遺病變。Arthritis愈嚴重，carditis(心臟炎)愈輕。

2.        carditis：40-50%會發生。ARF發生後三週內會發生。是pancarditis(泛心臟炎)。急性期有：apical regurgitation murmur(心尖逆流性雜音)，apical midiastolic flow murmur(心尖舒張中期流動雜音)，及diastolic aortic regurgitation murmur(舒張期動脈瓣逆流性雜音)。也會有conduction defect(傳導缺失)。有時聽不到murmur，但在echocardiogram有valvular regurgitation(瓣膜逆流)。

3.        Subcutaneous nodules(皮下節結)：<10%。數毫釐到兩公分大小。無痛。

4.        Erythema marginatum(邊緣性紅斑)：<10%。不痛不癢。可能數分鐘內停止再發。一兩週後消失。

5.        Sydenham’s chorea(舞蹈病)(St. Vitus dance)：15%：臉、手、腳不自主不協調的快速動作。睡時停止，藥物可減輕。2-4個月後消失。懷孕或服用避孕藥時偶而也會有chorea gravidarum。Latent period很長時似乎是 “pure chorea”。

¨       Minor manifestations為：arthralgia(關節痛)、fever、ESR及CRP上昇、prolonged PR interval in EKG。

¨       有throat culture及streptococcal antigen test陽性，或高的streptococcal antibody titer(ASO titer三次測試時有95%會高達>200 Todd units/mL)，然後再有兩個major manifestations；或一個 major加兩個minor manifestations，則為high probability of ARF。否則為doubtful case。

¨       少於5%症狀會持續6個月以上，可稱為chronic rheumatic fever(慢性風濕熱)。Clinical activity之症候為：關節症狀、新的murmur、心臟變大、有心衰竭（非由瓣膜疾病）、皮下節結、脈搏>100/min、chorea(舞蹈病)、erythema marginatum、CRP(+)、連續三天體溫高過100.4°F。

¨       治療之目標為壓制發炎、發燒、及toxicity，並控制心衰竭。輕度關節炎用止痛劑；重度關節炎或輕度心藏炎用aspirin 90-100 mg/kg/day兩週，以後減為2/3量持續6週；心衰竭用prednisolone 40-60 mg/day，兩三週後開始逐漸減藥，在2-4週內停藥，然後用aspirin一個月。

¨       已有過ARF者要每3-4週給一針1.2 million units的benzathine penicillin G，再發率會少於0.4% per 100 patient-years；oral sulfadiazine 1 gm/day for >25 kg (<25 kg者半量)；oral penicillin V 125 mg或 250 mg, bid；erythromycin stearate 250 mg,bid。Streptococcal infection之預防要持續五年以上或到病人達20餘歲時才停止。

¨       另外，已有valvular disease者也要在牙科作業或外科手術前給預防性抗生素(prophylactic antibiotics)，以預防細菌性心內膜炎(bacterial endocarditis)。

l        Acute glomerulonephritis (AGN；急性腎小球腎炎)：

¨       會引起AGN之nephritogenic strain(產腎炎性菌株)為M-type 12 (咽炎或皮膚感染後)或M-49 (產膿皮症者)最常見。發病機轉仍是因glomerulus(腎小球)及nephritogenic streptococci有共同抗原，或是由於有immune complex(免疫複合體)沉澱在glomerulus。都有C3及properdin沉澱，表示alternate complement pathway activation。Diffuse proliferative glomerulonephritis with subepithelial electron-dense deposits為典型的病理變化。

¨       兩歲以上之小孩最多。咽炎後平均十天才發生AGN，膿皮症後之潛伏期為三週以上。很少再發。但streptococcal infection會使chronic glomerulonephritis在1-4天內惡化。

¨       症候為水腫、高血壓（5-10%很嚴重）、蛋白尿、血尿、fluid overload(給水過多)、hypercholesterolemia(高血脂症)、anemia(貧血)、low serum total complement and C3。一半病例是無症狀。都會有elevated anti-DNase B and/or anti-hyaluronidase。

¨       要治療circulatry overload(循環負荷過度)及嚴重高血壓。家屬有streptococcal infection者要用penicillin或 erythromycin治療。90%以上之小孩會痊癒，成人之預後較差，但也不會有腎功能障礙。

（採自許清曉著『傳染病防治手冊』，最有用的中英文索引Index佔全書三分之一，可在藝軒圖書公司購得。以上是有關此病原的基本常識。最新資料還是要從網路或圖書館醫學雜誌取得。）